Studie fáze I repotrektinibu a osimertinibu u pacientů s NSCLC (TOTEM)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥18.
2. Histologické nebo cytologické potvrzení lokálně pokročilého nebo metastatického, neskvamocelulárního karcinomu plic (NSCLC) u pacientů, kteří nejsou kandidáty na lokální kurativní léčbu radikální chirurgií a/nebo radioterapií.
3. Stádium IV, podle Tumor-nodes-metastasis (TNM) verze 8, včetně M1a (maligní výpotek) nebo M1b (vzdálené metastázy), nebo lokálně pokročilého onemocnění, pro které neexistuje žádná kurativní léčba (včetně pacientů, u kterých došlo k progresi po chemoradioterapii ve stádiu III choroba).
4. U pacientů musí být lokálně diagnostikována aktivační mutace EGFR (včetně exonu 18, exonu 19, exonu 21 a mutace T790M) na základě testu schváleného FDA (nebo testu vyvinutého v místní ekvivalentní laboratoři) (LDT)). U všech pacientů bude provedena konfirmační centrální kontrola, v případě nesrovnalostí ve stavu EGFR bude mít přednost centrální kontrola.
5. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1.
6. Existence měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění (podle kritérií RECIST 1.1).

7. Pacienti s asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) (léčenými nebo neléčenými) a/nebo asymptomatickou leptomeningeální karcinomatózou jsou způsobilí k zařazení, pokud splňují následující kritéria:

   • Pacienti vyžadující steroidy ve stabilní nebo klesající dávce (≤ 12 mg/den dexamethason nebo ekvivalent) po dobu alespoň 14 dnů jsou způsobilí. Pacienti se stabilními dávkami levetiracetamu (stejná dávka po dobu 14 dnů) jsou způsobilí k zařazení.
   • Před zahájením léčby repotrektinibem musí uplynout minimálně 14 dní od dokončení radiační léčby celého mozku (WBRT) a všechny nežádoucí účinky (s výjimkou alopecie) WBRT se upraví na stupeň CTCAE ≤ 1.
8. Mít k dispozici vzorky nádorové tkáně prostřednictvím biopsie nebo chirurgické resekce primárního nádoru nebo metastatické nádorové tkáně během 60 dnů před zahájením léčby.
9. Očekávaná délka života ≥12 týdnů, jak stanoví lékař.
10. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako: absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5 x 109/l, počet krevních destiček >100,0 x 109/l a hemoglobin >9,0 g/dl (transfuze povolena na začátku).
11. Přiměřená funkce jater, definovaná jako: celkový bilirubin
12. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako: vypočtená (Cockcroft-Gaultův vzorec) nebo naměřená clearance kreatininu >50 ml/min a proteinurie
13. Schopnost účastnit se všech studijních postupů podle zkoušejících.

14. Předchozí cytotoxická chemoterapie a předchozí imunoterapie (např. anti-PD-1, ligand proti programované smrti 1 (PDL1), anti-T buněčný imunoglobulin a protein obsahující mucinovou doménu 3 (TIM3), anti-OX40) pro pokročilé nebo metastatické onemocnění je povoleno, pokud:

    • V době zahájení léčby repotrektinibem musí po ukončení předchozí léčby uplynout alespoň 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) (nebo alespoň 42 dní u předchozích nitrosomočovin, mitomycinu C a lipozomálního doxorubicinu).
    • Všechny nežádoucí účinky z předchozí léčby musí vymizet na stupeň ≤ 1 (NCI CTCAE verze 5.0) s výjimkou alopecie nebo jiných nežádoucích účinků, které zkoušející nepovažuje za riziko pro bezpečnost pacienta.
    • Pacienti s pokročilými solidními nádory obsahujícími ALK, ROS1, neurotrofickou tyrosinkinázu (NTRK) 1, 2 nebo 3 přeuspořádání jsou způsobilí, pokud v době zahájení léčby uplynulo alespoň 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) po přerušení předchozí terapie.
    • Počet předchozích chemoterapií, imunoterapie nebo režimů TKI není omezen.
15. Všechny ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studijního léčebného období a po dobu nejméně 2 měsíců po poslední dávce EGFR TKI. Mužští partneři pacientek (WOCBP) souhlasí s používáním kondomů během studie a po dobu 2 měsíců po poslední dávce. Mužští pacienti s partnerkami WOCBP by měli používat ochranu kondomem po dobu 6 měsíců kromě své partnerky (WOCBP) za použití vysoce účinných antikoncepčních metod po dobu 4 měsíců po poslední dávce. Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat antikoncepční metodu, nejsou způsobilí pro studii.
16. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu, podepsaného a datovaného pacientem a zkoušejícím, před provedením jakýchkoli intervencí ve studii.

17. Pouze kohorty rozšíření části B (po identifikaci RP2D):

    • Progrese onemocnění po osimertinibu bez známek terciární mutace EGFR (tj. C797S) nebo amplifikace MET.
    • Progrese onemocnění po první nebo druhé generaci EGFR TKI (například erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) bez ohledu na stav T790M.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice repotrektinibu.
2. Diagnóza s jakýmkoli jiným podtypem rakoviny plic kromě adenokarcinomu včetně pacientů se smíšeným NSCLC s převážně dlaždicobuněčným karcinomem nebo s jakoukoli složkou malobuněčného karcinomu plic nebo terciární mutací.
3. Přítomnost nebo historie jakékoli jiné primární malignity jiné než NSCLC během 5 let před zařazením do studie.
4. Do studie mohou být zařazeni pacienti s anamnézou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo jakéhokoli adekvátně léčeného in situ karcinomu.
5. Přítomnost pouze jedné měřitelné nebo hodnotitelné nádorové léze, která již byla resekována nebo ozářena před zařazením do studie.
6. Známá přítomnost inzerční mutace exonu 20 EGFR na základě nejnovějšího použitelného molekulárního testování.
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (buď aktivní nebo do 6 měsíců před zařazením): infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association ≥ II), cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka , symptomatická bradykardie, nutnost antiarytmické medikace. Pokračující srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2.

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný interval QT (interval EKG měřený od začátku komplexu QRS do konce vlny T) ​​pro srdeční frekvenci (QTc) > 470 msec získaný ze 3 EKG pomocí hodnoty QTc odvozené z EKG kliniky
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, PR interval > 250 msec)
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
9. Známé aktivní infekce vyžadující průběžnou léčbu (bakteriální, mykotické, virové včetně HIV pozitivity).
10. Gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by mohly mít vliv na absorpci léčiva.
11. Periferní neuropatie ≥ 2. stupně.
12. Anamnéza rozsáhlé, diseminované, bilaterální nebo přítomnosti CTCAE stupně 3 nebo 4 intersticiální fibrózy nebo intersticiálního plicního onemocnění včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, intersticiální plicní choroby, obliterativní bronchiolitidy a plicní fibrózy. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni.
13. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by pacienta učinily nevhodným pro vstup do této studie nebo by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit cíle protokolu.
14. Pouze pro expanzní kohorty části B (po identifikaci RP2D), přítomnost terciární mutace EGFR (tj. mutace GFR C797S) a amplifikace receptoru hepatocytárního růstového faktoru (MET).
15. Současné použití nebo předpokládaná potřeba léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podskupina A (CYP3A).