Исследование фазы I репотректиниба и осимертиниба у пациентов с НМРЛ (TOTEM)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте ≥18 лет.
2. Гистологическое или цитологическое подтверждение местно-распространенной или метастатической неплоскоклеточной карциномы легкого (НМРЛ) у пациентов, которые не являются кандидатами на местное радикальное лечение посредством радикальной хирургии и/или лучевой терапии.
3. Стадия IV, согласно версии 8 по TNM, включая M1a (злокачественный выпот) или M1b (отдаленные метастазы), или местно-распространенное заболевание, для которого не существует радикального лечения (включая пациентов, которые прогрессируют после химиолучевой терапии в стадии III). болезнь).
4. У пациентов должна быть локально диагностирована активирующая мутация EGFR (включая экзон 18, экзон 19, экзон 21 и мутацию T790M) на основании теста, одобренного FDA (или эквивалентного теста, разработанного местной лабораторией) (LDT)). Подтверждающий центральный обзор будет проводиться для всех пациентов, в случае несоответствия статуса EGFR центральный обзор будет иметь преимущественную силу.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
6. Наличие измеримого или оцениваемого заболевания (в соответствии с критериями RECIST 1.1).

7. Пациенты с бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) (пролеченные или нелеченные) и/или бессимптомный лептоменингеальный карциноматоз имеют право на регистрацию, если они удовлетворяют следующим критериям:

   • Пациенты, нуждающиеся в стабильной или уменьшающейся дозе стероидов (≤ 12 мг/сут дексаметазона или эквивалента) в течение не менее 14 дней, имеют право на участие. Пациенты, получающие стабильные дозы леветирацетама (такая же доза в течение 14 дней), имеют право на участие.
   • С момента завершения лучевой терапии всего головного мозга (WBRT) до начала лечения репотректинибом должно пройти не менее 14 дней, и все побочные эффекты (за исключением алопеции) от WBRT разрешаются до степени CTCAE ≤ 1.
8. Наличие доступных образцов опухолевой ткани путем биопсии или хирургической резекции первичной опухоли или метастатической опухолевой ткани в течение 60 дней до начала лечения.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель, как определено врачом.
10. Адекватная гематологическая функция, определяемая как: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1,5 x 109/л, количество тромбоцитов >100,0 x 109/л и гемоглобин >9,0 г/дл (переливание разрешено на исходном уровне).
11. Адекватная функция печени, определяемая как: общий билирубин
12. Адекватная функция почек, определяемая как: рассчитанный (формула Кокрофта-Голта) или измеренный клиренс креатинина >50 мл/мин и протеинурия
13. Возможность принимать участие во всех процедурах исследования, согласно исследователям.

14. Предшествующая цитотоксическая химиотерапия и предшествующая иммунотерапия (например, анти-PD-1, антилиганд 1 запрограммированной смерти (PDL1), анти-Т-клеточный иммуноглобулин и белок 3, содержащий домен муцина (TIM3), анти-OX40) при прогрессирующем или метастатическом заболевании допускается, если:

    • На момент начала лечения репотректинибом должно пройти не менее 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после прекращения предшествующей терапии (или не менее 42 дней для предшествующих препаратов нитромочевины, митомицина С и липосомального доксорубицина).
    • Все побочные эффекты предшествующего лечения должны быть разрешены до степени ≤ 1 (NCI CTCAE Version 5.0), за исключением алопеции или других побочных эффектов, которые исследователь не считает опасными для пациента.
    • Пациенты с прогрессирующими солидными опухолями, содержащими ALK, ROS1, нейротрофическую тирозинкиназу (NTRK) 1, 2 или 3 реаранжировки, подходят, если на момент начала лечения прошло не менее 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после прекращения лечения. предшествующей терапии.
    • Нет ограничений на количество предшествующих химиотерапевтических, иммунотерапевтических или схем ИТК.
15. Все женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 2 месяцев после последней дозы EGFR TKI. Мужчины-партнеры пациенток (WOCBP) соглашаются использовать презервативы во время исследования и в течение 2 месяцев после последней дозы. Пациенты мужского пола с партнершами WOCBP должны использовать предохранение от презервативов в течение 6 месяцев в дополнение к их партнершам (WOCBP), использующим высокоэффективные методы контрацепции в течение 4 месяцев после последней дозы. Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста, не желающие использовать метод контрацепции, не допускаются к участию в исследовании.
16. Предоставление письменного информированного согласия, подписанного и датированного пациентом и исследователем, до проведения каких-либо вмешательств в рамках исследования.

17. Только когорты расширения части B (после выявления RP2D):

    • Прогрессирование заболевания после осимертиниба без признаков третичной мутации EGFR (например, C797S) или амплификации MET.
    • Прогрессирование заболевания после первого или второго поколения ИТК EGFR (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, дакомитиниб) независимо от статуса T790M.

Критерий исключения:

1. Предшествующее воздействие репотректиниба.
2. Диагноз любого другого подтипа рака легкого, кроме аденокарциномы, включая пациентов со смешанным НМРЛ с преимущественно плоскоклеточным раком, или с любым компонентом мелкоклеточного рака легкого, или с третичной мутацией.
3. Наличие или история любого другого первичного злокачественного новообразования, кроме НМРЛ, в течение 5 лет до включения в исследование.
4. В исследование могут быть включены пациенты с адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи или любой адекватно пролеченной карциномой in situ в анамнезе.
5. Наличие только одного поддающегося измерению или оценке опухолевого поражения, которое уже было резецировано или облучено до включения в исследование.
6. Известное наличие инсерционной мутации экзона 20 EGFR, основанное на последнем применимом молекулярном тестировании.
7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (активное или в течение 6 месяцев до включения в исследование): инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс классификации ≥ II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака , симптоматическая брадикардия, потребность в антиаритмических препаратах. Продолжающиеся сердечные аритмии ≥2 степени по NCI CTCAE.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (интервал ЭКГ, измеренный от начала комплекса QRS до окончания зубца T) для частоты сердечных сокращений (QTc) > 470 мс, полученный из 3 ЭКГ с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в клинике скрининга
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс)
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
9. Известные активные инфекции, требующие постоянного лечения (бактериальные, грибковые, вирусные, включая ВИЧ-положительные).
10. Заболевания желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, язвенный колит или синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые могут повлиять на всасывание лекарств.
11. Периферическая невропатия ≥ 2 степени.
12. История обширного, диссеминированного, двустороннего или наличия интерстициального фиброза 3 или 4 степени CTCAE или интерстициального заболевания легких, включая историю пневмонита, гиперчувствительного пневмонита, интерстициальной пневмонии, интерстициального заболевания легких, облитерирующего бронхиолита и легочного фиброза. Не исключены пациенты с предшествующим лучевым пневмонитом.
13. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым. для участия в этом исследовании или может поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя.
14. Только для когорт расширения части B (после того, как был идентифицирован RP2D), наличие мутаций третичной мутации EGFR (т. е. GFR C797S) и амплификации рецептора фактора роста гепатоцитов (MET).
15. Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A).