Studio di fase I su Repotrectinib e Osimertinib nei pazienti con NSCLC (TOTEM)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥18.
2. Conferma istologica o citologica di carcinoma polmonare non a cellule squamose (NSCLC) localmente avanzato o metastatico in pazienti che non sono candidati al trattamento curativo locale mediante chirurgia radicale e/o radioterapia.
3. Stadio IV, secondo Tumor-nodes-metastasis (TNM) Versione 8, incluso M1a (versamento maligno) o M1b (metastasi a distanza), o malattia localmente avanzata per la quale non esiste un trattamento curativo (compresi i pazienti che progrediscono dopo chemioradioterapia nello Stadio III patologia).
4. Ai pazienti deve essere stata diagnosticata localmente una mutazione attivante dell'EGFR (inclusi l'esone 18, l'esone 19, l'esone 21 e la mutazione T790M) sulla base di un test approvato dalla FDA (o di un test locale equivalente sviluppato in laboratorio (LDT)). Verrà eseguita una revisione centrale di conferma per tutti i pazienti, in caso di discrepanza sullo stato dell'EGFR, prevarrà la revisione centrale.
5. Performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) 0-1.
6. Esistenza di malattia misurabile o valutabile (secondo i criteri RECIST 1.1).

7. I pazienti con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) (trattate o non trattate) e/o carcinomatosi leptomeningea asintomatica sono idonei all'arruolamento se soddisfano i seguenti criteri:

   • Sono ammissibili i pazienti che necessitano di steroidi a una dose stabile o decrescente (≤ 12 mg/die di desametasone o equivalente) per almeno 14 giorni. I pazienti con dosi stabili di levetiracetam (stessa dose per 14 giorni) possono essere arruolati.
   • Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento del trattamento radioterapico dell'intero cervello (WBRT) prima dell'inizio del trattamento con repotrectinib e tutti gli effetti collaterali (ad eccezione dell'alopecia) da WBRT devono essere risolti al grado CTCAE ≤ 1.
8. Avere a disposizione campioni di tessuto tumorale, tramite biopsia o resezione chirurgica del tumore primario o del tessuto tumorale metastatico, entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento.
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane, come determinato da un medico.
10. Adeguata funzione ematologica, definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5 x 109/L, conta piastrinica >100,0 x 109/L ed emoglobina >9,0 g/dL (trasfusione consentita al basale).
11. Funzionalità epatica adeguata, definita come: bilirubina totale
12. Funzionalità renale adeguata, definita come: clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) o misurata >50 mL/min e proteinuria
13. Capacità di prendere parte a tutte le procedure di studio, per investigatori.

14. Precedente chemioterapia citotossica e precedente immunoterapia (ad esempio, anti-PD-1, anti-ligando della morte programmata 1 (PDL1), immunoglobulina anti-cellula T e proteina 3 contenente il dominio della mucina (TIM3), anti-OX40) per malattia avanzata o metastatica è consentito se:

    • Al momento dell'inizio del trattamento con repotrectinib, devono essere trascorsi almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) dopo l'interruzione della terapia precedente (o almeno 42 giorni per le precedenti nitrosouree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale).
    • Tutti gli effetti collaterali dei trattamenti precedenti devono essersi risolti al grado ≤ 1 (NCI CTCAE versione 5.0) ad eccezione dell'alopecia o di altri effetti collaterali che lo sperimentatore non considera un rischio per la sicurezza del paziente.
    • I pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano riarrangiamenti di ALK, ROS1, tirosina chinasi neurotrofica (NTRK) 1, 2 o 3 sono idonei se al momento dell'inizio del trattamento sono trascorsi almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) dopo l'interruzione della precedente terapia.
    • Non c'è limite al numero di precedenti chemioterapie, immunoterapie o regimi TKI.
15. Tutte le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di EGFR TKI. I partner maschi di pazienti di sesso femminile (WOCBP) accettano di utilizzare il preservativo durante lo studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile con partner femminili di WOCBP devono utilizzare la protezione del preservativo per 6 mesi in aggiunta alla loro partner femminile (WOCBP) utilizzando metodi contraccettivi altamente efficaci per 4 mesi dopo l'ultima dose. Gli uomini sessualmente attivi e le donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo non sono idonei per lo studio.
16. Fornitura di consenso informato scritto, firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore, prima che venga eseguito qualsiasi intervento dello studio.

17. Solo coorti di espansione della Parte B (dopo che l'RP2D è stato identificato):

    • Progressione della malattia dopo osimertinib senza evidenza di mutazione terziaria dell'EGFR (cioè C797S) o amplificazione MET.
    • Progressione della malattia dopo TKI EGFR di prima o seconda generazione (ad esempio, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) indipendentemente dallo stato T790M.

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione a repotrectinib.
2. Diagnosi con qualsiasi altro sottotipo di carcinoma polmonare oltre all'adenocarcinoma, compresi i pazienti con NSCLC misto con carcinoma a cellule prevalentemente squamose o con qualsiasi componente del carcinoma polmonare a piccole cellule o una mutazione terziaria.
3. Presenza o anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno primario diverso dal NSCLC nei 5 anni precedenti l'arruolamento nello studio.
4. Possono essere inclusi nello studio pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o qualsiasi carcinoma in situ adeguatamente trattato.
5. Presenza di una sola lesione tumorale misurabile o valutabile che è già stata resecata o irradiata prima dell'arruolamento nello studio.
6. Presenza nota della mutazione di inserzione dell'esone 20 dell'EGFR basata sui più recenti test molecolari applicabili.
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (attiva o nei 6 mesi precedenti l'arruolamento): infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio , bradicardia sintomatica, necessità di farmaci antiaritmici. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2.

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T) per frequenza cardiaca (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG della clinica di screening
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec)
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
9. Infezioni attive note che richiedono un trattamento continuo (batteriche, fungine, virali inclusa la positività all'HIV).
10. Malattie gastrointestinali (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco.
11. Neuropatia periferica ≥ grado 2.
12. Anamnesi di fibrosi interstiziale estesa, disseminata, bilaterale o presenza di grado 3 o 4 CTCAE o malattia polmonare interstiziale inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. Non sono esclusi i pazienti con una storia di precedente polmonite da radiazioni.
13. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.
14. Solo per le coorti di espansione della Parte B (dopo l'identificazione di RP2D), presenza di una mutazione terziaria dell'EGFR (ovvero GFR C797S) e amplificazione del recettore del fattore di crescita degli epatociti (MET).
15. Uso attuale o necessità prevista di farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A).