Repotrectinib 和 Osimertinib 在 NSCLC 患者中的 I 期研究 (TOTEM)
评估 Repotrectinib 联合奥希替尼治疗晚期转移性 EGFR 突变 NSCLC (TOTEM) 患者的安全性和有效性的 I 期临床研究。
这是 repotrectinib 联合奥希替尼治疗晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 I 期研究。
该研究将分为两部分进行，即第 Ia 部分和第 Ib 部分，其目的是找出由主要安全性和耐受性终点定义的剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率。 Ia 期研究还将确定 repotrectinib 对 osimertinib 药代动力学 (PK) 的影响，以及 repotrectinib 与 osimertinib 联合使用时的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)。 剂量递增将根据基于“Rolling-6”的研究设计进行，repotrectinib 有 3 个剂量水平：80 mg 每天一次 (QD)、160 mg QD 或 160 mf QD，持续 14 天，然后是 160 mg 每天两次 (出价）;与 80 mg QD 奥希替尼联用。 每个剂量水平队列中将总共招募 6 名患者。
此外，这项 Ib 期研究将在 RP2D 的扩展队列中测试拟议联合治疗的早期药物活性（功效）。
研究概览
详细说明
奥希替尼是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，旨在抑制激活的 EGFR 突变（外显子 19 缺失和 L858R）和耐药性 T790M 突变，对野生型 EGFR 的活性较低。 Repotrectinib，有效抑制间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、Ros 原癌基因 1 (ROS1) 和原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 家族激酶；这种新型靶向药物还抑制 Janus 激酶 2 (JAK2)、肉瘤 (SRC) 和粘着斑 (FAK)，这些已被证明是与 EGFR TKI 耐药性相关的重要靶点。
这是 repotrectinib 联合奥希替尼治疗晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的 I 期研究。 该研究将分为两部分进行，第 Ia 部分和第 Ib 部分：
A 部分：I 期研究将招募大约 9-18 名患者，每个剂量水平最多 3-6 名：80 mg 每天一次 (QD)、160 mg QD 或 160 mf QD，持续 14 天，然后是 160每天两次毫克 (BID);与 80 mg QD 奥希替尼联用。 患者将在 3 周的周期内每天接受联合治疗，直到出现疾病进展。
B 部分：I 期研究是剂量扩展，以评估额外的 PK 和安全参数。 B 部分将招募 20 至 30 名患者，分为 2 个队列，每个队列至少 10 名患者。 这 2 个队列由治疗史定义：队列 I，使用奥希替尼取得进展的队列；队列 II，那些在任何第一代或第二代 TKI 上取得进展的人。
本研究的 1A 期部分将测试 EGFR TKI 抑制剂奥希替尼联合瑞波替尼治疗晚期/转移性 EGFR 突变 NSCLC 成年患者的安全性、耐受性、PK 效应和初步疗效。 本研究的 1B 期（扩展队列）将测试奥希替尼和瑞普替尼联合治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的无进展生存期和缓解率方面的疗效。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：A responsible person Designated by the Sponsor
- 电话号码：0034934344412
- 邮箱：investigacion@mfar.net
研究联系人备份
- 姓名：Responsible person designated by the sponsor, Ph.D.
- 电话号码：0034934344412
- 邮箱：investigacion@mfar.net
学习地点
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Madrid、西班牙、28007
- 招聘中
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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接触：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 电话号码：0034934344412
- 邮箱：investigacion@mfar.net
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首席研究员：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
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Andalucia
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Málaga、Andalucia、西班牙、29010
- 招聘中
- Hospital Regional Universitario de Málaga
-
接触：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 电话号码：0034934344412
- 邮箱：investigacion@mfar.net
-
首席研究员：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
-
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Baleares
-
Palma、Baleares、西班牙、07120
- 招聘中
- Hospital Son Espases
-
接触：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 电话号码：0034934344412
- 邮箱：investigacion@mfar.net
-
首席研究员：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
-
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Cataluña
-
Barcelona、Cataluña、西班牙、08018
- 招聘中
- Quirón Dexeus
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接触：
- Principal investigator Selected by the sponsor
- 电话号码：0034934344412
- 邮箱：investigacion@mfar.net
-
首席研究员：
- Principal Investigator Selected by Sponsor, M.D.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥18岁的患者。
- 组织学或细胞学证实局部晚期或转移性非鳞状细胞肺癌 (NSCLC) 患者不适合通过根治性手术和/或放疗进行局部根治性治疗。
- IV期，根据Tumor-nodes-metastasis (TNM) Version 8，包括M1a（恶性积液）或M1b（远处转移），或无根治性治疗的局部晚期疾病（包括III期放化疗后进展的患者）疾病）。
- 根据 FDA 批准的测试（或当地等效实验室开发的）测试 (LDT)，患者必须在当地被诊断为 EGFR 激活突变（包括外显子 18、外显子 19、外显子 21 和突变 T790M）。 将对所有患者进行确认性集中审查，如果EGFR状态存在差异，则以集中审查为准。
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1。
- 存在可测量或可评估的疾病（根据 RECIST 1.1 标准）。
患有无症状中枢神经系统 (CNS) 转移（治疗或未治疗）和/或无症状软脑膜癌病的患者如果满足以下标准，则有资格入组：
- 需要至少 14 天稳定或递减剂量（≤ 12 毫克/天地塞米松或同等剂量）类固醇的患者符合条件。 服用稳定剂量左乙拉西坦（14 天相同剂量）的患者有资格入组。
- 从完成全脑放射治疗 (WBRT) 到开始使用 repotrectinib 治疗必须至少过去 14 天，并且 WBRT 的所有副作用（脱发除外）都解决为 CTCAE ≤ 1 级。
- 在治疗开始前 60 天内，通过对原发肿瘤或转移性肿瘤组织进行活检或手术切除，获得可用的肿瘤组织样本。
- 由医生确定的预期寿命≥12 周。
- 足够的血液学功能，定义为：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1.5 x 109/L，血小板计数 >100.0 x 109/L，血红蛋白 >9.0 g/dL（基线时允许输血）。
- 足够的肝功能，定义为：总胆红素
- 足够的肾功能，定义为：计算值（Cockcroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率 >50 mL/min 和蛋白尿
- 根据研究人员的要求，能够参与所有研究程序。
针对晚期或转移性疾病的既往细胞毒性化疗和既往免疫疗法（例如，抗 PD-1、抗程序性死亡配体 1 (PDL1)、抗 T 细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白 3 (TIM3)、抗 OX40）在以下情况下允许：
- 在开始使用 repotrectinib 治疗时，必须在先前治疗停止后至少经过 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）（或先前亚硝基脲、丝裂霉素 C 和脂质体多柔比星至少经过 42 天）。
- 先前治疗的所有副作用必须已解决至 ≤ 1 级（NCI CTCAE 版本 5.0），脱发或研究人员认为不会对患者安全构成风险的其他副作用除外。
- 携带 ALK、ROS1、神经营养性酪氨酸激酶 (NTRK) 1、2 或 3 重排的晚期实体瘤患者如果在开始治疗时停药后至少经过 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准），则符合条件之前的治疗。
- 对既往化疗、免疫疗法或 TKI 方案的次数没有限制。
- 所有育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在研究治疗期间和最后一剂 EGFR TKI 后至少 2 个月内使用高效避孕方法。 女性（WOCBP）患者的男性伴侣同意在研究期间和最后一次给药后的 2 个月内使用避孕套。 WOCBP 女性伴侣的男性患者除其女性伴侣 (WOCBP) 最后一次给药后使用高效避孕方法 4 个月外，还应使用安全套保护 6 个月。 不愿使用避孕方法的性活跃男性和有生育能力的女性不符合研究条件。
- 在进行任何研究干预之前，提供由患者和研究者签署并注明日期的书面知情同意书。
仅限 B 部分扩展群组（在确定 RP2D 之后）：
- 奥希替尼后的疾病进展，没有三级 EGFR 突变（即 C797S）或 MET 扩增的证据。
- 无论 T790M 状态如何，第一代或第二代 EGFR TKI（例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼）后的疾病进展。
排除标准：
- 之前接触过repotrectinib。
- 诊断为除腺癌以外的任何其他肺癌亚型，包括混合型 NSCLC 患者，主要为鳞状细胞癌，或具有任何小细胞肺癌成分，或三级突变。
- 参加研究前 5 年内除 NSCLC 以外的任何其他原发性恶性肿瘤的存在或病史。
- 具有充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌病史或任何充分治疗的原位癌病史的患者可以包括在研究中。
- 仅存在一个可测量或可评估的肿瘤病灶，该病灶在参加研究之前已经被切除或照射过。
- 根据最近适用的分子测试，已知存在 EGFR 外显子 20 插入突变。
- 具有临床意义的心血管疾病（活动性或入组前 6 个月内）：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类 ≥ II 级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作, 有症状的心动过缓，需要抗心律失常药物。 NCI CTCAE ≥ 2 级的持续性心律失常。
任何以下心脏标准：
- 从 3 个 ECG 获得的心率 (QTc) > 470 毫秒的平均静息校正 QT 间期（从 QRS 复合波开始到 T 波结束测量的 ECG 间期），使用筛查诊所 ECG 机器衍生的 QTc 值
- 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 毫秒）
- 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史，或任何已知会延长 QT 间期的伴随药物
- 需要持续治疗的已知活动性感染（细菌、真菌、病毒，包括 HIV 阳性）。
- 胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他会影响药物吸收的吸收不良综合征。
- 周围神经病变 ≥ 2 级。
- 广泛、播散性、双侧或存在 CTCAE 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史。 不排除既往有放射性肺炎病史的患者。
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入本研究或可能损害研究者认为的协议目标。
- 仅对于 B 部分扩展队列（在确定 RP2D 之后），存在三级 EGFR 突变（即 GFR C797S）突变和肝细胞生长因子受体 (MET) 扩增。
- 当前使用或预期需要已知为强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂或诱导剂的药物。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：晚期和/或转移性 EGFR 突变 NSCLC
符合条件的晚期和/或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者将接受 osimertinib 和 repotrectinib 的组合。
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Repotrectinib 将每天口服一次，有或没有食物 A 部分：剂量递增阶段，repotrectinib 有 3 个剂量水平：(1) 80 mg QD，(2) 160 mg QD 和 (3) 160 mg QD，持续 14 天160 毫克出价；与 80 mg QD 奥希替尼联合使用 B 部分：所有患者的 RP2D 联合奥希替尼。
其他名称：
Osimertinib 将以 80 mg 的剂量每天口服一次，有或没有食物。 A 部分：在 14 天内以 80 mg QD 的单一疗法中的铅剂量。 之后与repotrectinib联合使用。 根据 DLT 评估期间的安全性和 PK/剂量依赖性相互作用 (DDI) 读数，可以调整奥希替尼剂量。 B 部分：在 RP2D 水平与 repotrectinib 联合使用
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件 (AE)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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经历 AE 的患者人数，包括非治疗相关和治疗相关，按严重程度分类并根据 NCI CTCAE v5.0 分级
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在整个学习期间。约48个月
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剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：在治疗周期 1, 21 天
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经历预先定义为 DLT 的 AE 的患者人数：导致过量剂量错过的毒性，血液学、肾脏、肝脏毒性 ≥ 3 级；在 DLT 观察期间（第 1 周期，21 天）。
仅限研究 A 部分（剂量递增）中的患者。
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在治疗周期 1, 21 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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ORR 将被定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者比例。
确认的反应是在最初记录反应后至少 4 周进行的重复成像中持续存在的反应。
具有确认的客观反应（CR 或 PR）的患者将被称为反应者。
无反应者将包括没有确认的客观反应、疾病稳定 (SD)、不可评估 (NE) 或疾病进展 (PD) 的患者。
盲法独立中央审查 (BICR) 确认的 ORR 将作为二次（可选）分析。
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在整个学习期间。约48个月
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完全缓解率 (CR)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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根据 RECIST 1.1 标准实现确认的完全反应的患者人数。
（公关）。
确认的反应是在最初记录反应后至少 4 周进行的重复成像中持续存在的反应。
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在整个学习期间。约48个月
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部分缓解率 (PR)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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根据 RECIST 1.1 标准获得确认的部分反应的患者人数。
（公关）。
确认的反应是在最初记录反应后至少 4 周进行的重复成像中持续存在的反应。
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在整个学习期间。约48个月
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临床受益率 (CBR)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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CBR 将定义为 CR、PR 或疾病稳定的患者比例。
稳定的疾病是指根据 RECIST v1.1，在第一次给予 repotrectinib 后至少 6 周内肿瘤的范围或严重程度既没有增加也没有减少的情况。
CBR 及其 95% CI 将使用 Clopper-Pearson 精确置信区间 (CI) 进行估算。
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在整个学习期间。约48个月
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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根据 RECIST v1.1 指南，DOR 将被定义为从客观反应（CR 或 PR）的第一个日期到放射学证实的疾病进展的第一个文件，并且将在没有放射学的患者的最后一个肿瘤评估日期之前审查 -确认疾病进展。
DOR 将仅针对具有确认的客观肿瘤反应（PR 或 CR）的患者计算。
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在整个学习期间。约48个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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无进展生存期（PFS）将被定义为从第一次服用瑞普替尼到第一个经影像学证实的疾病进展病例或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
研究者评估将作为放射学确认的 PFS 的主要疗效。
BICR 确认的 PFS 将作为二次（可选）分析
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在整个学习期间。约48个月
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总生存期（OS）
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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总生存期 (OS) 将被定义为从第一次服用 repotrectinib 到死亡日期或失访日期的时间，以先发生者为准。
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在整个学习期间。约48个月
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颅内客观缓解率 (IC-ORR)
大体时间：在整个学习期间。约48个月
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根据 RECIST，v.1.1，IC-ORR 定义为在基线时可测量的颅内靶病变患者达到 PR 或 CR 的比例。
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在整个学习期间。约48个月
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最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在整个研究过程中，每位患者 6 次：第 1 周期第 -1 天、第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 5 周期第 1 天
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Osimertinib 和 repotrectinib 的药代动力学 (PK) 参数。
Cmax 是给药后药物在血液中达到的最大（或峰值）血清浓度。
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在整个研究过程中，每位患者 6 次：第 1 周期第 -1 天、第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 5 周期第 1 天
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最高温度
大体时间：在整个研究过程中，每位患者 6 次：第 1 周期第 -1 天、第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 5 周期第 1 天
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Osimertinib 和 repotrectinib 的药代动力学 (PK) 参数。
Tmax 定义为给药后观察到的血液中药物最大浓度的时间。
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在整个研究过程中，每位患者 6 次：第 1 周期第 -1 天、第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 5 周期第 1 天
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曲线下面积 (AUC)
大体时间：在整个研究过程中，每位患者 6 次：第 1 周期第 -1 天、第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 5 周期第 1 天
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Osimertinib 和 repotrectinib 的药代动力学 (PK) 参数。
AUC是描述血浆中药物浓度随时间变化的曲线的定积分。
AUC 反映了给药后身体对药物的实际暴露。
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在整个研究过程中，每位患者 6 次：第 1 周期第 -1 天、第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天和第 5 周期第 1 天
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Andrés Aguilar Hernández, M.D.、Institute of oncology Dr. Rosell
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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