A repotrektinib és az osimertinib I. fázisú vizsgálata NSCLC betegekben (TOTEM)

Bevételi kritériumok:

1. 18 évesnél idősebb betegek.
2. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem laphámsejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) szövettani vagy citológiai megerősítése olyan betegeknél, akik nem jelöltek helyi kuratív kezelésre radikális műtéten és/vagy sugárkezelésen keresztül.
3. IV. stádium, a Tumor-nodes-metastasis (TNM) 8-as verziója szerint, beleértve az M1a-t (rosszindulatú folyadékgyülem) vagy az M1b-t (távoli áttét), vagy lokálisan előrehaladott betegséget, amelyre nincs gyógyító kezelés (beleértve azokat a betegeket is, akik a kemoradioterápia után a III. betegség).
4. A betegeknél lokálisan diagnosztizáltak EGFR-aktiváló mutációt (beleértve a 18-as exont, a 19-es exont, a 21-es exont és a T790M mutációt) az FDA által jóváhagyott teszt (vagy helyi, ezzel egyenértékű laboratórium által kifejlesztett) teszt (LDT) alapján. Minden betegnél megerősítő központi vizsgálatra kerül sor, az EGFR státusz eltérése esetén a központi ellenőrzés az irányadó.
5. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítmény státusza 0-1.
6. Mérhető vagy értékelhető betegség megléte (a RECIST 1.1 kritériumai szerint).

7. Tünetmentes központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban (kezelt vagy nem kezelt) és/vagy tünetmentes leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

   • Azok a betegek, akiknek legalább 14 napig stabil vagy csökkenő dózisú (≤ 12 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű) szteroidra van szükségük, jogosultak erre. Stabil dózisú levetiracetámot (14 napig ugyanazt a dózist) szedő betegek felvételére jogosultak.
   • Legalább 14 napnak el kell telnie a teljes agy sugárkezelésének (WBRT) befejezésétől a repotrektinib-kezelés megkezdése előtt, és a WBRT összes mellékhatása (az alopecia kivételével) a CTCAE ≤ 1-es fokozatra megszűnik.
8. A kezelés megkezdése előtt 60 napon belül az elsődleges daganat vagy az áttétes daganatszövet biopsziájával vagy műtéti reszekciójával daganatszövetmintákkal kell rendelkeznie.
9. Az orvos által meghatározott várható élettartam ≥12 hét.
10. Megfelelő hematológiai funkció, a következőképpen definiálva: abszolút neutrofilszám (ANC) >1,5 x 109/l, thrombocytaszám >100,0 x 109/l és hemoglobin >9,0 g/dl (transzfúzió megengedett a kiinduláskor).
11. Megfelelő májfunkció, definíció szerint: összbilirubin
12. Megfelelő vesefunkció, a következőképpen definiálva: számított (Cockcroft-Gault képlet) vagy mért kreatinin-clearance >50 ml/perc és proteinuria
13. Képes részt venni minden vizsgálati eljárásban, kutatónként.

14. Korábbi citotoxikus kemoterápia és korábbi immunterápia (pl. anti-PD-1, anti-programozott halál ligand 1 (PDL1), anti-T sejt immunglobulin és mucin domént tartalmazó protein 3 (TIM3), anti-OX40) előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén megengedett, ha:

    • A repotrectinib-kezelés megkezdésekor legalább 14 napnak vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie a korábbi terápia leállítása után (vagy legalább 42 napnak a korábbi nitrozoureák, mitomicin C és liposzómás doxorubicin esetében).
    • A korábbi kezelésekből származó összes mellékhatásnak ≤ 1-es fokozatra kell megszűnnie (NCI CTCAE 5.0 verzió), kivéve az alopeciát vagy más olyan mellékhatásokat, amelyeket a vizsgáló nem tekint a betegbiztonságot veszélyeztetőnek.
    • Előrehaladott, ALK-t, ROS1-et, neurotróf tirozin-kináz (NTRK) 1, 2 vagy 3 átrendeződést hordozó szolid tumorban szenvedő betegek jogosultak, ha a kezelés megkezdésekor legalább 14 nap vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) telt el a kezelés abbahagyása után. korábbi terápiáról.
    • A korábbi kemoterápiák, immunterápia vagy TKI-kúrák száma nincs korlátozva.
15. Minden fogamzóképes korban lévő nőnek (WOCBP) bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 2 hónapig az EGFR TKI utolsó adagja után. A női (WOCBP) betegek férfi partnerei beleegyeznek abba, hogy óvszert használnak a vizsgálat során és az utolsó adag után 2 hónapig. Azoknak a férfi betegeknek, akiknek női partnerük WOCBP-ben van, 6 hónapig óvszeres védelmet kell használniuk női partnerük (WOCBP) mellett, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazva az utolsó adag után 4 hónapig. Azok a szexuálisan aktív férfiak és fogamzóképes nők, akik nem hajlandók fogamzásgátlási módszert alkalmazni, nem vehetnek részt a vizsgálatban.
16. A beteg és a vizsgáló által aláírt és dátummal ellátott írásos beleegyezés megadása a vizsgálati beavatkozások elvégzése előtt.

17. Csak a B. rész bővítési kohorszai (az RP2D azonosítása után):

    • A betegség progressziója osimertinib után tercier EGFR mutáció (azaz C797S) vagy MET amplifikáció bizonyítéka nélkül.
    • A betegség progressziója az első vagy második generációs EGFR TKI-t (például erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib) követően a T790M státusztól függetlenül.

Kizárási kritériumok:

1. Repotrectinib korábbi expozíciója.
2. Az adenokarcinómán kívül bármely más tüdőrák altípus diagnosztizálása, beleértve a vegyes NSCLC-ben szenvedő betegeket, túlnyomórészt laphámsejtes rákkal, vagy bármilyen kissejtes tüdőrák komponenssel vagy harmadlagos mutációval.
3. Bármilyen más, az NSCLC-n kívüli elsődleges rosszindulatú daganat jelenléte vagy kórtörténete a vizsgálatba való felvételt megelőző 5 éven belül.
4. Olyan betegek is bevonhatók a vizsgálatba, akiknek a kórelőzményében megfelelően kezelt bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, vagy bármely megfelelően kezelt in situ karcinóma szerepel.
5. Csak egy mérhető vagy értékelhető daganatos lézió jelenléte, amelyet a vizsgálatba való felvétel előtt már reszekáltak vagy besugároztak.
6. EGFR exon 20 inszerciós mutáció ismert jelenléte a legutóbbi alkalmazható molekuláris vizsgálatok alapján.
7. Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség (akár aktív, akár a felvételt megelőző 6 hónapon belül): myocardialis infarktus, instabil angina, coronaria/perifériás bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association Classification Class ≥ II), cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham , tüneti bradycardia, antiaritmiás gyógyszeres kezelés szükségessége. Folyamatos szívritmuszavarok NCI CTCAE fokozatú ≥2.

8. A következő szívkritériumok bármelyike:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (a QRS-komplexus kezdetétől a T-hullám végéig mért EKG-intervallum) a szívfrekvencia (QTc) > 470 msec-nél 3 EKG-ból, a szűrőklinika EKG-gépi QTc-értéke alapján
   • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum > 250 msec)
   • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisében, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot
9. Folyamatos kezelést igénylő ismert aktív fertőzések (bakteriális, gombás, vírusos, beleértve a HIV-pozitív fertőzést is).
10. Emésztőrendszeri betegségek (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy rövid bélszindróma) vagy egyéb felszívódási zavarok, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását.
11. Perifériás neuropátia ≥ 2. fokozat.
12. A CTCAE 3. vagy 4. fokozatú intersticiális fibrózis vagy intersticiális tüdőbetegség kiterjedt, disszeminált, kétoldali vagy jelenléte a kórtörténetben, beleértve a tüdőgyulladást, a túlérzékenységi tüdőgyulladást, az intersticiális tüdőgyulladást, az intersticiális tüdőbetegséget, az obliteratív bronchiolitist és a tüdőfibrózist. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében sugárkezeléssel járó pneumonitis szerepel, nincs kizárva.
13. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget nem megfelelővé tenné. a vizsgálatba való belépéshez, vagy a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a protokoll céljait.
14. Csak a B. rész expanziós kohorszai esetében (az RP2D azonosítása után), tercier EGFR mutáció (azaz GFR C797S) mutációk és hepatocita növekedési faktor receptor (MET) amplifikációja.
15. Jelenlegi használat vagy várható igény olyan gyógyszerekre, amelyekről ismert, hogy erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) inhibitorok vagy induktorok.