脳転移患者の治療のためのビントラフスプ アルファとピマセルチブ

包含基準:

• 年齢 >= 18 歳
• 平均余命 > 12週間
• -被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、実験室試験、および研究のその他の要件を喜んで順守できる必要があります
• -修正されたRECIST 1.1によると、最長軸で少なくとも1つの測定可能な未治療の脳病変> = 0.5 cmおよび< 3.0 cm
• -少なくとも14日の間隔で治療された最大3つの病変を伴う以前の定位放射線手術（SRS）は、以前の治療量が現在の目標と重複しない限り許可されます
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っている
• -被験者は、転移性脳病変に関連する神経学的徴候および症状がなく、プロトコル療法を開始する前の10日間に全身性コルチコステロイド療法を必要としていない、または受けていない必要があります
• -MEK阻害剤（i）+抗PD（L）-1抗体の組み合わせが含まれておらず、プロトコル療法の開始の14日以上前である限り、免疫療法および標的療法による以前の治療が許可されました。 すべての腫瘍タイプが対象となり、用量漸増段階に含まれます。 用量拡大には、肺、乳房、および黒色腫からそれぞれ10人の患者が含まれます
• -黒色腫の患者は、以前にPD-1ベースの治療を受けており、進行の証拠がなければなりません
• -非小細胞肺がん（NSCLC）の患者は、以前にPD-1ベースの治療を受けており、進行の証拠がある必要があります
• トリプルネガティブ乳がん (TNBC) およびホルモン受容体陽性 (HR+) の患者が含まれます (免疫腫瘍学 [IO] ナイーブ患者を含む、以前の治療ラインの任意の数)
• HR +患者の場合、患者は、治療担当医師の裁量により、CDK4 / 6阻害剤の有無にかかわらず内分泌療法を受けることが許可されています（アリミデックス、レトロゾール、エキセメスタン、またはフルベストラント）
• -体系的な放射線療法が許可されています（> 14日間のウォッシュアウト）
• -NSCLC患者に対する以前のプラチナベースの化学療法は許可されています
• -絶対好中球数（ANC）>= 1500 / uL
• 血小板 >= 100,000/uL

• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL または >= 5.6 mmol/L

  • -基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去2週間以内に濃縮赤血球（pRBC）輸血なしで満たされている必要があります

• クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) OR 測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス [CrCl] の代わりに糸球体濾過率 [GFR] を使用することもできます) >= 60 mL/min (クレアチニンのある参加者の場合)レベル > 1.5 x 機関の ULN

  • クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。
• 総ビリルビン =< 1.5 x ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベル > 1.5 x ULN の参加者の ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x ULN (=< 5 x 肝転移のある参加者の ULN)
• -国際正規化比（INR）ORプロトロンビン時間（PT）= <1.5 x ULN PTまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合
• -活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN (ただし、PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合)

• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、授乳中であってはならず、投与開始前の 3 日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 彼女は、妊娠検査が陰性の時点から治験薬の最終投与後120日まで、許容される避妊法を使用することに同意しなければなりません。 WOCBP は避妊ガイダンスを遵守することに同意する必要があります。

  • 注：妊娠の可能性のある女性でない場合、女性の参加者は参加資格があります
• -肥沃な男性は、治験薬の投与中および治験薬の最後の投与から最大120日後までに許容される避妊方法を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります
• -以前または同時のがん治療に関連するすべての毒性は、研究治療の投与前に解決する必要があります（=<グレード1またはベースラインまで）。 生理的代替のためのステロイドは許可されています

除外基準:

• -軟髄膜疾患の臨床的または放射線学的証拠がある患者
• 以前の SRS からグレード 3 または 4 の神経毒性を経験した人
• 脳への以前の外部ビーム放射線または全脳放射線
• -MRI（埋め込み金属デバイスまたは異物）またはMRIコントラスト（不十分な腎機能またはアレルギー）の禁忌
• -主要な医学的、神経学的または精神医学的状態を持ち、研究を完全に遵守できないと判断された被験者 治療または評価は登録されるべきではありません
• -悪性腫瘍が安全性の評価を妨げることが予想されず、主任研究者（PI）によって承認されている場合を除き、アクティブな二次悪性腫瘍。 後者の例には、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部の上皮内癌、および前立腺特異抗原の孤立した上昇が含まれます。 -以前の悪性腫瘍が完全に治療され、2年以上病気の証拠がない被験者は適格です

• -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）の既知の病歴があるか、陽性である、または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス感染（C型肝炎の治療および治癒歴に注意してください）（C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核酸[ RNA] [定性的] が検出されます)

  • 注: 既知の履歴がない場合は、適格性を判断するためにテストを実行する必要があります。 C型肝炎抗体（Ab）検査は、HCV RNAが標準治療の一部ではない国でのスクリーニング目的で許可されています
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。 地域の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV検査は必要ありません
• コルチコステロイドの使用は、生理学的補充のためにステロイドを服用している患者を除いて、治療開始前の 10 日間 (デキサメタゾンの予想される半減期の 5 倍に基づく) 許可されていません。 代替のコルチコステロイド療法が使用されている場合は、研究治療を開始する前にウォッシュアウト期間を決定するために、PIとの協議が必要です
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 研究開始から14日以内。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイド用量 > 10 mg/日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• -主要な外科的処置、開腹生検（皮膚がんの切除を除く）、または治験薬の開始から14日以内の重大な外傷（創傷が治癒していない限り）または研究中の大手術の必要性の予測
• 治癒しない傷、潰瘍、または骨折
• 授乳中または妊娠中の女性
• -心臓や肺の病気、肝臓の病気、出血素因、最近の主要な出血イベント、または治験責任医師が治験薬治療のリスクが高いと見なすその他の病気など、深刻な併発性慢性または急性疾患の病歴を持つ被験者
• -脳血管事故（一過性虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈の血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前6か月以内（適切に治療されたカテーテル関連の静脈血栓症を除く）治験薬の開始）
• -臨床的に重要な心疾患またはうっ血性心不全の病歴>ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス2。被験者は不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）または過去3か月以内の新規発症狭心症または過去6以内の心筋梗塞があってはなりません月
• -ビントラフスプアルファおよび/またはピマセルチブの初回投与から14日以内（または5半減期のいずれか長い方）に治験薬を使用
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（グレード3または4）非感染性肺炎の病歴がある
• -網膜変性疾患（遺伝性網膜変性または加齢黄斑変性）、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、またはRVOの危険因子と見なされるあらゆる眼の状態（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症)
• -ベースライン時のクレアチンホスホキナーゼレベル国立がん研究所（NCI）有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード> = 2（> 2.5 x ULN - 5 x ULN）および/または筋炎または横紋筋融解症の既往歴
• 腫瘍が活性化EGFR変異、ALKまたはROS転座を示し、これらの変異に対して利用可能な標準治療の分子標的療法を受けているNSCLCコホート患者の場合、この研究から除外されます。 これらの標準治療の分子標的薬に耐えられない、または進行した患者は、この研究の対象となります。 肺腺癌患者は、EGFR および ALK の状態が判明する前に同意することができますが、治療を開始する前に EGFR および ALK の状態を決定する必要があります。
• -感染症の予防のための弱毒生ワクチン療法の投与 治療の初日から4週間前および治療中