Bintrafusp Alfa y Pimasertib para el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
• Al menos una lesión cerebral no tratada medible >= 0,5 cm y < 3,0 cm en el eje más largo según RECIST 1.1 modificado
• Se permite la radiocirugía estereotáctica previa (SRS) con hasta 3 lesiones tratadas con al menos un intervalo de 14 días siempre que el volumen de tratamiento anterior no se superponga con los objetivos actuales
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Los sujetos deben estar libres de signos y síntomas neurológicos relacionados con lesiones cerebrales metastásicas y no deben haber requerido ni recibido terapia con corticosteroides sistémicos en los 10 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Se permite el tratamiento previo con inmunoterapia y terapia dirigida siempre que no incluya una combinación de inhibidor de MEK (i) + anticuerpo anti-PD(L)-1 y sea > 14 días antes del inicio de la terapia del protocolo. Todos los tipos de tumores serán elegibles e incluidos en la fase de escalada de dosis. Las expansiones de dosis incluirán 10 pacientes cada uno de pulmón, mama y melanoma.
• Los pacientes con melanoma deben haber recibido una terapia previa basada en PD-1 y tener evidencia de progresión
• Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) deben haber recibido una terapia previa basada en PD-1 y tener evidencia de progresión
• Se incluyen pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) y receptores hormonales positivos (HR+) (cualquier número de líneas de terapia anteriores, incluidos pacientes sin tratamiento previo con inmunooncología [IO])
• Para los pacientes HR+, los pacientes pueden recibir terapia endocrina con o sin inhibidores de CDK4/6 según el criterio del médico tratante (Arimidex, letrozol, exemestano o fulvestrant)
• Se permite la radioterapia sistemática (> 14 días de lavado)
• Se permite la quimioterapia previa basada en platino para pacientes con NSCLC
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100 000/ul

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para participantes con creatinina niveles > 1.5 x ULN institucional

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas)
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio de la dosificación. Debe aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. WOCBP debe aceptar adherirse a la guía anticonceptiva

  • Nota: Una participante femenina es elegible para participar si no es una mujer en edad fértil
• Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable mientras toman el fármaco del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio y también abstenerse de donar esperma durante este período.
• Toda la toxicidad asociada de la terapia contra el cáncer anterior o concurrente debe resolverse (a = < grado 1 o al valor inicial) antes de la administración del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides para reemplazo fisiológico

Criterio de exclusión:

• Pacientes con evidencia clínica o radiográfica de enfermedad leptomeníngea
• Aquellos que experimentaron neurotoxicidad de grado 3 o 4 por SRS anterior
• Radiación previa de haz externo al cerebro o radiación de todo el cerebro
• Contraindicaciones para RM (dispositivo metálico implantado o cuerpos extraños) o contraste para RM (insuficiencia renal o alergia)
• Los sujetos con una afección médica, neurológica o psiquiátrica grave que se consideren incapaces de cumplir plenamente con la terapia del estudio o las evaluaciones no deben inscribirse.
• Neoplasia maligna secundaria activa a menos que no se espere que la neoplasia maligna interfiera con la evaluación de seguridad y sea aprobada por el investigador principal (PI). Ejemplos de estos últimos incluyen el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino y la elevación aislada del antígeno prostático específico. Los sujetos con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante >= 2 años son elegibles

• Tiene un historial conocido de o es positivo para la hepatitis B (reactivo al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o una infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (nótese que se permite el historial de tratamiento y curación de la hepatitis C) (ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [VHC] [ se detecta ARN] [cualitativo])

  • Nota: Sin antecedentes conocidos, se deben realizar pruebas para determinar la elegibilidad. Las pruebas de anticuerpos (Ab) contra la hepatitis C están permitidas con fines de detección en países donde el ARN del VHC no forma parte del estándar de atención.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• No se permite el uso de corticosteroides durante los 10 días previos al inicio de la terapia (basado en 5 veces la vida media esperada de la dexametasona), excepto en pacientes que toman esteroides para reemplazo fisiológico. Si se ha utilizado una terapia alternativa con corticosteroides, se requiere consultar con el PI para determinar el período de lavado antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluida la resección de cáncer de piel) o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio (a menos que la herida haya cicatrizado) o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Mujeres que están amamantando o embarazadas
• Sujetos con antecedentes de enfermedades agudas o crónicas intercurrentes graves, como enfermedades cardíacas o pulmonares, enfermedades hepáticas, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos importantes recientes u otras enfermedades consideradas por el investigador como de alto riesgo para el tratamiento farmacológico en investigación.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio (excepto por trombosis venosa relacionada con el catéter tratada adecuadamente que ocurra más de 1 mes antes de la inicio de la medicación del estudio)
• Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva > Clase 2 de la New York Heart Association (NYHA). Los sujetos no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Uso del fármaco en investigación dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) de la primera dosis de bintrafusp alfa y/o pimasertib
• Tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa (grado 3 o 4) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Enfermedad degenerativa de la retina (degeneración retiniana hereditaria o degeneración macular relacionada con la edad), antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR) o cualquier afección ocular que se considere factor de riesgo de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular)
• Nivel de creatina fosfocinasa al inicio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) y/o antecedentes de miositis o rabdomiolisis
• Para los pacientes de la cohorte de NSCLC cuyo tumor muestre una mutación activadora de EGFR, translocación de ALK o ROS y que tengan una terapia dirigida molecular estándar disponible para estas mutaciones, se excluirán de este estudio. Los pacientes que progresaron o no pudieron tolerar estos agentes moleculares dirigidos estándar de atención son elegibles para este estudio. Los pacientes con adenocarcinoma de pulmón pueden recibir su consentimiento antes de que se conozca el estado de EGFR y ALK, pero el estado de EGFR y ALK debe determinarse antes de iniciar la terapia
• Administración de terapias con vacunas vivas atenuadas para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de tratamiento y durante la terapia