Bintrafusp Alfa ja Pimasertib aivometastaaseista kärsivien potilaiden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia
• Vähintään yksi mitattavissa oleva hoitamaton aivoleesio >= 0,5 cm ja < 3,0 cm pisimmällä akselilla modifioidun RECIST 1.1:n mukaan
• Aikaisempi stereotaktinen radiokirurgia (SRS), jossa on enintään 3 vauriota, jotka on hoidettu vähintään 14 päivän välein, on sallittu, kunhan edellinen hoitomäärä ei ole päällekkäinen nykyisten tavoitteiden kanssa
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla
• Koehenkilöillä ei saa olla metastaattisiin aivovaurioihin liittyviä neurologisia merkkejä ja oireita, eivätkä he ole vaatineet tai saaneet systeemistä kortikosteroidihoitoa 10 päivän aikana ennen protokollahoidon aloittamista
• Aikaisempi hoito immunoterapialla ja kohdennettu hoito sallittu niin kauan kuin se ei sisältänyt MEK-estäjän (i) + anti-PD(L)-1-vasta-aineen yhdistelmää ja on > 14 päivää ennen protokollahoidon aloittamista. Kaikki kasvaintyypit ovat kelvollisia ja sisällytetään annoksen korotusvaiheeseen. Annoslaajennukset sisältävät kutakin 10 keuhko-, rinta- ja melanoomapotilasta
• Melanoomapotilaiden on täytynyt saada aikaisempaa PD-1-pohjaista hoitoa ja heillä on oltava todisteita etenemisestä
• Potilaiden, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), on täytynyt saada aikaisempaa PD-1-pohjaista hoitoa ja heillä on oltava todisteita etenemisestä
• Potilaat, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) ja hormonireseptoripositiiviset (HR+), ovat mukana (mikä tahansa aikaisemmat hoitolinjat, mukaan lukien immuuni-onkologiaa [IO] saaneet potilaat)
• HR+-potilailla potilailla on mahdollisuus saada endokriinistä hoitoa CDK4/6-estäjien kanssa tai ilman niitä hoitavan lääkärin harkinnan mukaan (Arimidex, letrotsoli, eksemestaani tai fulvestrantti)
• Järjestelmällinen sädehoito on sallittu (> 14 vrk)
• Aiempi platinapohjainen kemoterapia NSCLC-potilaille on sallittu
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul
• Verihiutaleet >= 100 000/ul

• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl tai >= 5,6 mmol/l

  • Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 60 ml/min osallistujalle, jolla on kreatiniini > 1,5 x laitoksen ULN

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN osallistujille, joilla on maksaetästaaseja)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen annostelun aloittamista. Hänen on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää negatiivisesta raskaustestistä 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisyohjeita

  • Huomautus: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen
• Hedelmällisten miesten tulee suostua käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuslääkehoidon aikana ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen sekä pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana
• Kaikki aikaisemmasta tai samanaikaisesta syövän hoidosta johtuva toksisuus on korjattava (=< asteeseen 1 tai lähtötasoon) ennen tutkimushoidon antamista. Steroidit fysiologiseen korvaamiseen ovat sallittuja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on kliinisiä tai radiologisia todisteita leptomeningeaalisesta sairaudesta
• Ne, jotka kokivat asteen 3 tai 4 neurotoksisuutta aikaisemmasta SRS:stä
• Aikaisempi ulkoinen sädesäteily aivoihin tai koko aivojen säteily
• Vasta-aiheet magneettikuvaukseen (istutettu metallilaite tai vieraita esineitä) tai MRI-kontrasti (riittävä munuaisten toiminta tai allergia)
• Tutkittavia, joilla on vakava lääketieteellinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus ja joiden katsotaan olevan kykenemättömiä täysin noudattamaan tutkimusterapiaa tai arviointeja, ei pitäisi ottaa mukaan.
• Aktiivinen sekundaarinen maligniteetti, paitsi jos pahanlaatuisen kasvaimen ei odoteta häiritsevän turvallisuuden arviointia ja päätutkija (PI) on hyväksynyt sen. Esimerkkejä jälkimmäisistä ovat ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma ja eristetty eturauhasspesifisen antigeenin nousu. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut täysin hoidettu pahanlaatuinen kasvain ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta yli 2 vuoteen, ovat kelpoisia

• Hänellä on tiedossa tai on positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (huomaa, että hepatiitti C on hoidettu ja parantunut) (hepatiitti C -virus [HCV] ribonukleiinihappo [ RNA] [laadullinen] havaitaan)

  • Huomautus: Ilman tunnettua historiaa kelpoisuuden määrittämiseksi on suoritettava testit. Hepatiitti C -vasta-aineiden (Ab) testaus on sallittu seulontatarkoituksiin maissa, joissa HCV-RNA ei ole osa normaalia hoitoa
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• Kortikosteroidien käyttö ei ole sallittua 10 päivää ennen hoidon aloittamista (perustuu 5 kertaa deksametasonin odotettua puoliintumisaikaa pitemmälle) paitsi potilaille, jotka käyttävät steroideja fysiologisen korvaamisen vuoksi. Jos vaihtoehtoista kortikosteroidihoitoa on käytetty, PI:n kanssa on neuvoteltava huuhtoutumisajan määrittämiseksi ennen tutkimushoidon aloittamista
• Koehenkilöt, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia (pois lukien ihosyövän resektio) tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta (ellei haava ole parantunut) tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Naiset, jotka imettävät tai raskaana
• Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut vakava krooninen tai akuutti sairaus, kuten sydän- tai keuhkosairaus, maksasairaus, verenvuotodiateesi tai äskettäiset vakavat verenvuototapahtumat tai muu sairaus, jonka tutkija pitää suurena riskinä lääkehoitoon.
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua katetriin liittyvää laskimotromboosia, joka ilmenee yli 1 kuukausi ennen tutkimusta lääkityksen aloitus)
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2. Koehenkilöillä ei saa olla epästabiilia angina pectoria (anginaalisia oireita levossa) tai uutta anginaa viimeisen 3 kuukauden aikana tai sydäninfarktia viimeisten 6 kuukauden aikana kuukaudet
• Tutkittava huumeiden käyttö 14 päivän (tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä bintrafusp alfan ja/tai pimasertibin annoksesta
• Hänellä on ollut (asteen 3 tai 4) ei-tarttuva keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus
• Verkkokalvon rappeuma (perinnöllinen verkkokalvon rappeuma tai ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma), verkkokalvon laskimon okkluusio (RVO) tai mikä tahansa silmäsairaus, jota voitaisiin pitää RVO:n riskitekijänä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti)
• Kreatiinifosfokinaasitaso lähtötilanteessa National Cancer Instituten (NCI) yhteiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) -aste >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) ja/tai aiempi myosiitti tai rabdomyolyysi
• Tästä tutkimuksesta suljetaan pois NSCLC-kohorttipotilaat, joiden kasvaimessa on aktivoiva EGFR-mutaatio, ALK- tai ROS-translokaatio ja joilla on standardinmukainen molekyylikohdennettu hoito näihin mutaatioihin. Potilaat, jotka etenivät tai eivät voineet sietää näitä standardinmukaisia ​​hoidon molekyylikohdistettuja aineita, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Keuhkojen adenokarsinoomapotilaille voidaan antaa suostumus ennen kuin EGFR- ja ALK-status tiedetään, mutta EGFR- ja ALK-status on määritettävä ennen hoidon aloittamista
• Elävien, heikennettyjen rokotehoitojen antaminen tartuntatautien ehkäisyyn 4 viikon aikana ennen ensimmäistä hoitopäivää ja hoidon aikana