Bintrafusp Alfa en Pimasertib voor de behandeling van patiënten met hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Levensverwachting > 12 weken
• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek
• Ten minste één meetbare onbehandelde hersenlaesie >= 0,5 cm en < 3,0 cm in de langste as volgens gewijzigde RECIST 1.1
• Voorafgaande stereotactische radiochirurgie (SRS) met maximaal 3 laesies behandeld met een interval van ten minste 14 dagen is toegestaan ​​zolang het vorige behandelingsvolume niet overlapt met de huidige doelen
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Proefpersonen moeten vrij zijn van neurologische tekenen en symptomen die verband houden met gemetastaseerde hersenlaesies en mogen geen systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben gehad of gekregen hebben in de 10 dagen voorafgaand aan het begin van de protocoltherapie
• Voorafgaande behandeling met immunotherapie en gerichte therapie is toegestaan ​​zolang deze geen combinatie van MEK-remmer (i) + anti-PD(L)-1-antilichaam omvatte en > 14 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie plaatsvindt. Alle tumortypes komen in aanmerking en worden opgenomen in de dosisescalatiefase. Dosisuitbreidingen omvatten elk 10 patiënten met long-, borst- en melanoompatiënten
• Patiënten met melanoom moeten eerder op PD-1 gebaseerde therapie hebben gekregen en bewijs van progressie hebben
• Patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) moeten eerder op PD-1 gebaseerde therapie hebben gekregen en bewijs van progressie hebben
• Patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) en hormoonreceptor-positieve (HR+) zijn opgenomen (een willekeurig aantal eerdere therapielijnen, inclusief immuno-oncologie [IO]-naïeve patiënten)
• Voor HR+-patiënten mogen patiënten endocriene therapie krijgen met of zonder CDK4/6-remmers volgens het oordeel van de behandelend arts (arimidex, letrozol, exemestaan ​​of fulvestrant)
• Systematische radiotherapie is toegestaan ​​(> 14 dagen wash-out)
• Voorafgaande op platina gebaseerde chemotherapie voor NSCLC-patiënten is toegestaan
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL
• Bloedplaatjes >= 100 000/uL

• Hemoglobine >= 9,0 g/dL of >= 5,6 mmol/L

  • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min voor deelnemer met creatinine niveaus > 1,5 x instelling ULN

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de dosering een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Ze moet ermee instemmen een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet ermee instemmen zich te houden aan de anticonceptierichtlijn

  • Opmerking: een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij geen vrouw is die zwanger kan worden
• Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en ook afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode
• Alle geassocieerde toxiciteit van eerdere of gelijktijdige kankertherapie moet zijn opgelost (tot = < graad 1 of baseline) voordat de studiebehandeling wordt toegediend. Steroïden voor fysiologische vervanging zijn toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met klinisch of radiografisch bewijs van leptomeningeale ziekte
• Degenen die graad 3 of 4 neurotoxiciteit ervoeren door eerdere SRS
• Eerdere externe bestraling van de hersenen of volledige hersenbestraling
• Contra-indicaties voor MRI (geïmplanteerd metalen apparaat of vreemde voorwerpen) of MRI-contrast (onvoldoende nierfunctie of allergie)
• Proefpersonen met een ernstige medische, neurologische of psychiatrische aandoening waarvan wordt aangenomen dat ze niet volledig kunnen voldoen aan de onderzoekstherapie of beoordelingen, mogen niet worden ingeschreven
• Actieve secundaire maligniteit tenzij wordt verwacht dat de maligniteit de evaluatie van de veiligheid niet verstoort en is goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI). Voorbeelden van het laatste zijn onder meer basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de baarmoederhals en geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen. Proefpersonen met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende >= 2 jaar komen in aanmerking

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (let op: een behandelde en genezen voorgeschiedenis van hepatitis C is toegestaan) (hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [ RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)

  • Opmerking: zonder bekende geschiedenis moeten tests worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. Testen op hepatitis C-antilichamen (Ab) is toegestaan ​​voor screeningsdoeleinden in landen waar HCV-RNA geen deel uitmaakt van de standaardzorg
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Het gebruik van corticosteroïden is niet toegestaan ​​gedurende 10 dagen voorafgaand aan de start van de therapie (gebaseerd op 5 maal de verwachte halfwaardetijd van dexamethason), behalve bij patiënten die steroïden gebruiken voor fysiologische vervanging. Als alternatieve therapie met corticosteroïden is gebruikt, is overleg met de PI vereist om de wash-out-periode te bepalen voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie (exclusief resectie van huidkanker), of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel (tenzij de wond is genezen) of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens het onderzoek
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bijkomende chronische of acute ziekte, zoals hart- of longziekte, leverziekte, bloedingsdiathese of recente ernstige bloedingen of andere ziekte die door de onderzoeker wordt beschouwd als een hoog risico voor behandeling met geneesmiddelen in onderzoek
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden voor aanvang van de studiemedicatie (behalve adequaat behandelde kathetergerelateerde veneuze trombose die meer dan 1 maand voor de start studiemedicatie)
• Voorgeschiedenis van klinisch significante hartziekte of congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Proefpersonen mogen geen onstabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris hebben gehad in de afgelopen 3 maanden of een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
• Geneesmiddelengebruik in onderzoek binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) na de eerste dosis bintrafusp alfa en/of pimasertib
• Heeft een voorgeschiedenis van (graad 3 of 4) niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis
• Retinale degeneratieve ziekte (erfelijke retinadegeneratie of leeftijdsgebonden maculaire degeneratie), voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO) of een oogaandoening die als risicofactor voor RVO kan worden beschouwd (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie)
• Creatinefosfokinase-niveau bij baseline National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) en/of voorgeschiedenis van myositis of rabdomyolyse
• Voor NSCLC-cohortpatiënten van wie de tumor een activerende EGFR-mutatie, ALK- of ROS-translocatie vertoont en die standaard moleculair gerichte therapie beschikbaar hebben voor deze mutaties, zullen worden uitgesloten van deze studie. Patiënten die progressie vertoonden of deze moleculair gerichte middelen niet konden verdragen, komen in aanmerking voor deze studie. Longadenocarcinoompatiënten kunnen toestemming krijgen voordat de EGFR- en ALK-status bekend is, maar de EGFR- en ALK-status moeten worden bepaald voordat de therapie wordt gestart
• Toediening van levende, verzwakte vaccintherapieën ter preventie van infectieziekten binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling en tijdens de therapie