Bintrafusp Alfa e Pimasertib para o Tratamento de Pacientes com Metástases Cerebrais

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo
• Pelo menos uma lesão cerebral não tratada mensurável >= 0,5 cm e < 3,0 cm no maior eixo de acordo com o RECIST 1.1 modificado
• A radiocirurgia estereotáxica (SRS) prévia com até 3 lesões tratadas com pelo menos 14 dias de intervalo é permitida, desde que o volume de tratamento anterior não se sobreponha aos alvos atuais
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Os indivíduos devem estar livres de sinais e sintomas neurológicos relacionados a lesões cerebrais metastáticas e não devem ter exigido ou recebido terapia com corticosteroides sistêmicos nos 10 dias anteriores ao início da terapia de protocolo
• O tratamento prévio com imunoterapia e terapia direcionada é permitido desde que não inclua uma combinação de inibidor de MEK (i) + anticorpo anti-PD(L)-1 e seja > 14 dias antes do início da terapia de protocolo. Todos os tipos de tumor serão elegíveis e incluídos na fase de escalonamento de dose. As expansões de dose incluirão 10 pacientes cada de pulmão, mama e melanoma
• Pacientes com melanoma devem ter recebido terapia anterior baseada em PD-1 e ter evidência de progressão
• Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) devem ter recebido terapia anterior baseada em PD-1 e ter evidência de progressão
• Pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) e receptor hormonal positivo (HR+) estão incluídos (qualquer número de linhas anteriores de terapia, incluindo pacientes virgens de imuno-oncologia [IO])
• Para pacientes HR+, os pacientes podem receber terapia endócrina com ou sem inibidores de CDK4/6 a critério do médico assistente (Arimidex, letrozol, exemestano ou fulvestrant)
• A radioterapia sistemática é permitida (> 14 dias de washout)
• Quimioterapia prévia à base de platina para pacientes com NSCLC é permitida
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100 000/uL

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min para participante com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 3 dias antes do início da dosagem. Ela deve concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade desde o momento do teste de gravidez negativo até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. WOCBP deve concordar em aderir à orientação contraceptiva

  • Nota: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não for uma mulher com potencial para engravidar
• Homens férteis devem concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo e também abster-se de doar esperma durante esse período
• Toda toxicidade associada de terapia de câncer anterior ou concomitante deve ser resolvida (para =< grau 1 ou linha de base) antes da administração do tratamento do estudo. Esteróides para reposição fisiológica são permitidos

Critério de exclusão:

• Pacientes com evidência clínica ou radiográfica de doença leptomeníngea
• Aqueles que experimentaram neurotoxicidade de grau 3 ou 4 de SRS anteriores
• Radiação de feixe externo anterior para o cérebro ou radiação cerebral total
• Contra-indicações para ressonância magnética (dispositivo de metal implantado ou corpos estranhos) ou contraste de ressonância magnética (função renal insuficiente ou alergia)
• Indivíduos com condições médicas, neurológicas ou psiquiátricas importantes que são julgados como incapazes de cumprir totalmente a terapia ou avaliações do estudo não devem ser inscritos
• Malignidade secundária ativa, a menos que não se espere que a malignidade interfira na avaliação de segurança e seja aprovada pelo investigador principal (PI). Exemplos deste último incluem carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero e elevação isolada de antígeno específico da próstata. Indivíduos com malignidade anterior completamente tratada e sem evidência de doença por >= 2 anos são elegíveis

• Tem um histórico conhecido ou é positivo para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (observar o histórico tratado e curado da hepatite C é permitido) (ácido ribonucléico do vírus da hepatite C [HCV] [ RNA] [qualitativo] é detectado)

  • Nota: Sem histórico conhecido, o teste precisa ser realizado para determinar a elegibilidade. O teste de anticorpo de hepatite C (Ab) é permitido para fins de triagem em países onde o RNA do VHC não faz parte do tratamento padrão
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
• O uso de corticosteroides não é permitido por 10 dias antes do início da terapia (baseado em 5 vezes a meia-vida esperada da dexametasona), exceto em pacientes que estejam tomando esteroides para reposição fisiológica. Se a terapia alternativa com corticosteroides tiver sido usada, é necessária uma consulta com o PI para determinar o período de washout antes de iniciar o tratamento do estudo
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele) ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo (a menos que a ferida tenha cicatrizado) ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas
• Indivíduos com histórico de doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença cardíaca ou pulmonar, doença hepática, diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos graves recentes ou outra doença considerada pelo investigador como de alto risco para tratamento medicamentoso em investigação
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da medicação do estudo (exceto para trombose venosa relacionada a cateter adequadamente tratada ocorrendo mais de 1 mês antes do início da medicação do estudo)
• História de doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva > classe 2 da New York Heart Association (NYHA). meses
• Uso de medicamento em investigação dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) da primeira dose de bintrafusp alfa e/ou pimasertibe
• Tem história de pneumonite não infecciosa (grau 3 ou 4) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual
• Doença degenerativa da retina (degeneração retiniana hereditária ou degeneração macular relacionada à idade), história de oclusão da veia retiniana (RVO) ou qualquer condição ocular que possa ser considerada como fator de risco para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular)
• Nível de creatina fosfoquinase na linha de base do Instituto Nacional do Câncer (NCI) Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau >= 2 (> 2,5 x LSN - 5 x LSN) e/ou história prévia de miosite ou rabdomiólise
• Para pacientes da coorte de NSCLC cujo tumor exibe mutação ativadora de EGFR, translocação de ALK ou ROS e tem um padrão de terapia alvo molecular disponível para essas mutações, serão excluídos deste estudo. Os pacientes que progrediram ou não puderam tolerar esses agentes de alvo molecular padrão de tratamento são elegíveis para este estudo. Pacientes com adenocarcinoma pulmonar podem ser autorizados antes do status de EGFR e ALK ser conhecido, mas o status de EGFR e ALK deve ser determinado antes de iniciar a terapia
• Administração de terapias de vacina viva atenuada para a prevenção de doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do dia 1 do tratamento e durante a terapia