Bintrafusp Alfa 和 Pimasertib 用于治疗脑转移患者

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁
• 预期寿命 > 12 周
• 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求
• 根据修改后的 RECIST 1.1，至少有一处可测量的未经治疗的脑部病灶 >= 0.5 cm 且最长轴 < 3.0 cm
• 只要之前的治疗体积与当前目标不重叠，允许之前的立体定向放射外科 (SRS) 最多治疗 3 个病灶，间隔至少 14 天
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1
• 受试者必须没有与转移性脑损伤相关的神经系统体征和症状，并且在开始方案治疗前 10 天内不得需要或接受全身性皮质类固醇治疗
• 只要不包括 MEK 抑制剂 (i) + 抗 PD(L)-1 抗体的组合，并且在方案治疗开始前 > 14 天，就允许先前使用免疫疗法和靶向疗法进行治疗。 所有肿瘤类型都符合条件并包括在剂量递增阶段。 剂量扩展将包括 10 名来自肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的患者
• 黑色素瘤患者之前必须接受过基于 PD-1 的治疗并且有进展的证据
• 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者之前必须接受过基于 PD-1 的治疗并且有进展的证据
• 包括三阴性乳腺癌 (TNBC) 和激素受体阳性 (HR+) 患者（任何数量的先前治疗线——包括免疫肿瘤学 [IO] 初治患者）
• 对于 HR+ 患者，根据治疗医师的判断，允许患者接受含或不含 CDK4/6 抑制剂的内分泌治疗（瑞宁得、来曲唑、依西美坦或氟维司群）
• 允许全身放射治疗（> 14 天清除）
• 允许 NSCLC 患者既往接受铂类化疗
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL
• 血小板 >= 100 000/uL

• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L

  • 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）>= 60 mL/min 对于肌酐参与者水平 > 1.5 x 机构 ULN

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于有肝转移的参与者）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 育龄妇女 (WOCBP) 不得进行母乳喂养，并且必须在开始给药前 3 天内妊娠试验呈阴性。 她必须同意从妊娠试验阴性到最后一次研究药物给药后 120 天使用可接受的避孕方法。 WOCBP 必须同意遵守避孕指南

  • 注意：如果女性参与者不是有生育能力的女性，则她有资格参加
• 有生育能力的男性必须同意在服用研究药物期间和最后一剂研究药物后最多 120 天内使用可接受的避孕方法，并且在此期间不得捐献精子
• 在给予研究治疗之前，必须解决先前或同时进行的癌症治疗的所有相关毒性（至 =< 1 级或基线）。 允许用于生理替代的类固醇

排除标准：

• 有软脑膜病临床或影像学证据的患者
• 那些在之前的 SRS 中经历过 3 级或 4 级神经毒性的人
• 既往大脑外照射或全脑照射
• MRI（植入金属装置或异物）或 MRI 对比（肾功能不全或过敏）的禁忌症
• 患有重大医学、神经或精神疾病且被判断为无法完全遵守研究治疗或评估的受试者不应入组
• 活动性继发性恶性肿瘤，除非该恶性肿瘤预计不会干扰安全性评估并得到主要研究者 (PI) 的批准。 后者的例子包括皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、子宫颈原位癌和孤立的前列腺特异性抗原升高。 接受过完全治疗的既往恶性肿瘤且在 >= 2 年内没有疾病证据的受试者符合条件

• 有已知乙型肝炎病史或呈阳性（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒感染（注意丙型肝炎治疗和治愈史是允许的）（丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [ RNA] [定性] 被检测到）

  • 注意：在没有已知病史的情况下，需要进行测试以确定是否合格。 在 HCV RNA 不是护理标准的一部分的国家/地区，允许进行丙型肝炎抗体 (Ab) 检测以进行筛查
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测
• 开始治疗前 10 天内不允许使用皮质类固醇（基于地塞米松预期半衰期的 5 倍），但正在服用类固醇进行生理替代的患者除外。 如果已使用替代皮质类固醇疗法，则需要咨询 PI 以确定开始研究治疗之前的清除期
• 患有需要在研究开始后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
• 开始研究药物后 14 天内的重大外科手术、开放式活检（不包括皮肤癌切除术）或重大外伤（除非伤口已经愈合）或预计在研究期间需要进行大手术
• 不愈合的伤口、溃疡或骨折
• 哺乳期或怀孕的妇女
• 有严重并发慢性或急性疾病病史的受试者，例如心脏病或肺病、肝病、出血素质或近期大出血事件或研究者认为研究性药物治疗高风险的其他疾病
• 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞在研究药物开始前 6 个月内（​​除了在研究药物开始前超过 1 个月发生的经过充分治疗的导管相关静脉血栓形成）开始研究药物）
• 有临床意义的心脏病史或充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级。受试者在过去 3 个月内不得有不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）或新发心绞痛，或过去 6 个月内不得有心肌梗塞几个月
• 首次服用 bintrafusp alfa 和/或 pimasertib 后 14 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）使用研究药物
• 有需要类固醇治疗的（3 级或 4 级）非感染性肺炎病史或目前患有肺炎
• 视网膜退行性疾病（遗传性视网膜变性或年龄相关性黄斑变性）、视网膜静脉阻塞 (RVO) 病史或任何被视为 RVO 危险因素的眼部疾病（例如 不受控制的青光眼或高眼压症）
• 国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2（> 2.5 x ULN - 5 x ULN）和/或既往肌炎或横纹肌溶解病史的肌酸磷酸激酶水平
• 对于肿瘤表现出激活 EGFR 突变、ALK 或 ROS 易位并且具有可用于这些突变的护理标准分子靶向治疗的 NSCLC 队列患者，将被排除在本研究之外。 进展或不能耐受这些分子靶向药物治疗标准的患者有资格参加本研究。 肺腺癌患者可能在获知 EGFR 和 ALK 状态之前获得同意，但必须在开始治疗之前确定 EGFR 和 ALK 状态
• 在治疗第 1 天之前和治疗期间的 4 周内，为预防传染病使用减毒活疫苗疗法