Bintrafusp Alfa a Pimasertib pro léčbu pacientů s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie
• Alespoň jedna měřitelná neléčená mozková léze >= 0,5 cm a < 3,0 cm v nejdelší ose podle modifikovaného RECIST 1.1
• Předchozí stereotaktická radiochirurgie (SRS) s až 3 lézemi léčenými s alespoň 14denním intervalem je povolena, pokud se předchozí objem léčby nepřekrývá s aktuálními cíli
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Subjekty nesmí mít neurologické známky a symptomy související s metastatickými lézemi mozku a nesmějí mít potřebu nebo dostávat systémovou léčbu kortikosteroidy během 10 dnů před zahájením protokolární terapie
• Předchozí léčba imunoterapií a cílená terapie povolena, pokud nezahrnovala kombinaci inhibitoru MEK (i) + protilátky anti-PD(L)-1 a byla > 14 dní před zahájením protokolární terapie. Všechny typy nádorů budou vhodné a zahrnuty do fáze eskalace dávky. Rozšíření dávky bude zahrnovat 10 pacientů z plic, prsu a melanomu
• Pacienti s melanomem musí mít předchozí terapii založenou na PD-1 a musí mít známky progrese
• Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) musí podstoupit předchozí terapii založenou na PD-1 a musí mít známky progrese
• Jsou zahrnuty pacientky s triple-negativním karcinomem prsu (TNBC) a pozitivním na hormonální receptory (HR+) (libovolný počet předchozích linií léčby – včetně imunoonkologických [IO] naivních pacientek)
• U pacientů s HR+ je pacientům umožněno dostávat endokrinní terapii s nebo bez inhibitorů CDK4/6 podle uvážení ošetřujícího lékaře (Arimidex, letrozol, exemestan nebo fulvestrant)
• Systematická radiační terapie je povolena (> 14denní vyplachování)
• Předchozí chemoterapie na bázi platiny u pacientů s NSCLC je povolena
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min pro účastníka s kreatininem úrovně > 1,5 x institucionální ULN

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před zahájením podávání. Musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. WOCBP musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů

  • Poznámka: Účastnice se může zúčastnit, pokud není ženou v plodném věku
• Plodní muži musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce během užívání studovaného léku a až 120 dnů po poslední dávce studovaného léku a také se během tohoto období zdržet darování spermatu
• Veškerá související toxicita z předchozí nebo souběžné léčby rakoviny musí být vyřešena (do =< stupeň 1 nebo výchozí hodnota) před podáním studijní léčby. Steroidy pro fyziologickou náhradu jsou povoleny

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s klinickým nebo rentgenovým průkazem leptomeningeálního onemocnění
• Ti, kteří měli neurotoxicitu stupně 3 nebo 4 z předchozí SRS
• Předchozí ozáření zevním paprskem do mozku nebo ozáření celého mozku
• Kontraindikace MRI (implantované kovové zařízení nebo cizí tělesa) nebo MRI kontrast (nedostatečná funkce ledvin nebo alergie)
• Subjekty se závažným zdravotním, neurologickým nebo psychiatrickým onemocněním, které jsou posouzeny jako neschopné plně vyhovět studijní terapii nebo hodnocení, by neměli být zapsáni.
• Aktivní sekundární malignita, pokud se neočekává, že by malignita narušovala hodnocení bezpečnosti a není schválena hlavním zkoušejícím (PI). Příklady posledně jmenovaného zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku a izolované zvýšení prostatického specifického antigenu. Subjekty s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu >= 2 let jsou způsobilé

• Má známou nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy C (všimněte si, že léčená a vyléčená historie hepatitidy C je povolena) (virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [ RNA] [kvalitativní] je detekována)

  • Poznámka: Bez známé historie je k určení způsobilosti nutné provést testování. Testování protilátek proti hepatitidě C (Ab) je povoleno pro účely screeningu v zemích, kde HCV RNA není součástí standardní péče
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Použití kortikosteroidů není povoleno po dobu 10 dnů před zahájením léčby (na základě 5násobku očekávaného poločasu dexamethasonu) s výjimkou pacientů, kteří užívají steroidy jako fyziologickou náhradu. Pokud byla použita alternativní léčba kortikosteroidy, je nutná konzultace s PI, aby se určilo vymývací období před zahájením studijní léčby
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže) nebo významné traumatické poranění do 14 dnů od zahájení studie s lékem (pokud se rána nezhojila) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné
• Subjekty s anamnézou závažného interkurentního chronického nebo akutního onemocnění, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater, krvácivá diatéza nebo nedávné závažné krvácivé příhody nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za vysoce rizikové pro léčbu zkoumaným lékem
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní medikace (s výjimkou adekvátně léčené žilní trombózy související s katetrem, ke které došlo více než 1 měsíc před začátek studijní medikace)
• Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2. Subjekty nesmí mít nestabilní anginu pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíce
• Užívání zkoumaného léku během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) po první dávce bintrafuspu alfa a/nebo pimasertibu
• Má v anamnéze (3. nebo 4. stupně) neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Degenerativní onemocnění sítnice (dědičná degenerace sítnice nebo věkem podmíněná makulární degenerace), okluze retinální žíly (RVO) v anamnéze nebo jakékoli oční onemocnění, které by bylo považováno za rizikový faktor pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze)
• Hladina kreatinfosfokinázy na výchozí úrovni National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) a/nebo předchozí anamnéza myositidy nebo rhabdomyolýzy
• U pacientů z kohorty NSCLC, jejichž nádor vykazuje aktivující mutaci EGFR, translokaci ALK nebo ROS a mají pro tyto mutace k dispozici standardní molekulárně cílenou terapii, budou z této studie vyloučeni. Pacienti, kteří progredovali nebo nemohli tolerovat tyto standardní molekulárně cílené látky, jsou způsobilí pro tuto studii. Pacienti s adenokarcinomem plic mohou získat souhlas dříve, než bude znám stav EGFR a ALK, ale stav EGFR a ALK musí být stanoven před zahájením léčby
• Podávání živých, atenuovaných vakcinačních terapií pro prevenci infekčních onemocnění během 4 týdnů před 1. dnem léčby a během léčby