Bintrafusp Alfa og Pimasertib for behandling av pasienter med hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år gammel
• Forventet levealder > 12 uker
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien
• Minst én målbar ubehandlet hjernelesjon >= 0,5 cm og < 3,0 cm i den lengste aksen i henhold til modifisert RECIST 1.1
• Tidligere stereotaktisk radiokirurgi (SRS) med opptil 3 lesjoner behandlet med minst 14 dagers intervall er tillatt så lenge det forrige behandlingsvolumet ikke overlapper med gjeldende mål
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala
• Pasienter må være fri for nevrologiske tegn og symptomer relatert til metastatiske hjernelesjoner og må ikke ha trengt eller fått systemisk kortikosteroidbehandling i løpet av de 10 dagene før protokollbehandlingen startet.
• Tidligere behandling med immunterapi og målrettet terapi tillatt så lenge den ikke inkluderte en kombinasjon av MEK-hemmer (i) + anti-PD(L)-1 antistoff og er > 14 dager før start av protokollbehandling. Alle tumortyper vil være kvalifisert og inkludert i doseøkningsfasen. Doseutvidelser vil inkludere 10 pasienter hver fra lunge, bryst og melanom
• Pasienter med melanom må ha mottatt tidligere PD-1-basert behandling og ha bevis på progresjon
• Pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) må ha mottatt tidligere PD-1-basert behandling og ha bevis på progresjon
• Pasienter med trippel-negativ brystkreft (TNBC) og hormonreseptorpositive (HR+) er inkludert (utilgjengelig antall tidligere behandlingslinjer, inkludert immunonkologisk [IO]-naive pasienter)
• For HR+-pasienter har pasienter lov til å motta endokrin terapi med eller uten CDK4/6-hemmere etter behandlende leges skjønn (Arimidex, letrozol, exemestan eller fulvestrant)
• Systematisk strålebehandling er tillatt (> 14 dagers utvasking)
• Tidligere platinabasert kjemoterapi for NSCLC-pasienter er tillatt
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
• Blodplater >= 100 000/uL

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

  • Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min for deltaker med kreatinin nivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før start av dosering. Hun må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstesten opp til 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. WOCBP må godta å følge prevensjonsveiledningen

  • Merk: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er en kvinne i fertil alder
• Fertile menn må gå med på å bruke en akseptabel prevensjonsmetode mens de bruker studiemedisin og opptil 120 dager etter siste dose med studiemedisin og også avstå fra å donere sæd i denne perioden
• All assosiert toksisitet fra tidligere eller samtidig kreftbehandling må være løst (til =< grad 1 eller baseline) før administrasjon av studiebehandling. Steroider for fysiologisk erstatning er tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kliniske eller radiografiske tegn på leptomeningeal sykdom
• De som opplevde grad 3 eller 4 nevrotoksisitet fra tidligere SRS
• Tidligere ekstern strålestråling til hjernen eller helhjernestråling
• Kontraindikasjoner for MR (implantert metallenhet eller fremmedlegemer) eller MR-kontrast (utilstrekkelig nyrefunksjon eller allergi)
• Personer med alvorlig medisinsk, nevrologisk eller psykiatrisk tilstand som vurderes å være ute av stand til å følge studieterapi eller vurderinger fullt ut, bør ikke meldes inn
• Aktiv sekundær malignitet med mindre maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av sikkerheten og er godkjent av prinsippforskeren (PI). Eksempler på sistnevnte inkluderer basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen og isolert forhøyelse av prostataspesifikt antigen. Personer med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i >= 2 år er kvalifisert

• Har en kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktiv hepatitt C virusinfeksjon (merk at behandlet og helbredet historie med hepatitt C er tillatt) (hepatitt C virus [HCV] ribonukleinsyre [ RNA] [kvalitativ] er påvist)

  • Merk: Uten kjent historikk må testing utføres for å fastslå kvalifisering. Hepatitt C antistoff (Ab) testing er tillatt for screeningformål i land der HCV RNA ikke er en del av standardbehandlingen
• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• Bruk av kortikosteroider er ikke tillatt i 10 dager før behandlingsstart (basert på 5 ganger forventet halveringstid for deksametason) bortsett fra pasienter som tar steroider for fysiologisk erstatning. Hvis alternativ kortikosteroidbehandling har blitt brukt, er konsultasjon med PI nødvendig for å bestemme utvaskingsperioden før studiebehandlingen starter
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter studiestart. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi (unntatt hudkreftreseksjon), eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet (med mindre såret har grodd) eller påvente av behovet for større kirurgi under studien
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Kvinner som ammer eller er gravide
• Personer med en historie med alvorlige kroniske eller akutte sykdommer, slik som hjerte- eller lungesykdom, leversykdom, blødende diatese eller nylige store blødningshendelser eller annen sykdom som etterforskeren anser som høy risiko for medikamentell behandling
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før studiestart medisinering (bortsett fra tilstrekkelig behandlet kateterrelatert venetrombose som oppstår mer enn 1 måned før studiestart medisin)
• Anamnese med klinisk signifikant hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyoppstått angina i løpet av de siste 3 månedene eller hjerteinfarkt innen de siste 6 måneder
• Undersøkende legemiddelbruk innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter den første dosen av bintrafusp alfa og/eller pimasertib
• Har en historie med (grad 3 eller 4) ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Retinal degenerativ sykdom (arvelig netthinnedegenerasjon eller aldersrelatert makuladegenerasjon), historie med retinal veneokklusjon (RVO) eller enhver øyelidelse som kan anses som risikofaktor for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon)
• Kreatinfosfokinasenivå ved baseline National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) og/eller tidligere historie med myositt eller rabdomyolyse
• For NSCLC-kohortpasienter hvis svulst viser aktiverende EGFR-mutasjon, ALK- eller ROS-translokasjon og har en standard molekylær målrettet behandling tilgjengelig for disse mutasjonene, vil bli ekskludert fra denne studien. Pasienter som progredierte eller ikke kunne tolerere disse molekylære målrettede standardmidlene er kvalifisert for denne studien. Lungeadenokarsinompasienter kan samtykkes før EGFR- og ALK-status er kjent, men EGFR- og ALK-status må bestemmes før behandlingsstart
• Administrering av levende, svekkede vaksineterapier for forebygging av infeksjonssykdommer innen 4 uker før dag 1 av behandling og under behandling