Bintrafusp Alfa és Pimasertib agyi metasztázisos betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor >= 18 év
• Várható élettartam > 12 hét
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
• Legalább egy mérhető kezeletlen agykárosodás >= 0,5 cm és < 3,0 cm a leghosszabb tengelyen a módosított RECIST 1.1 szerint
• Korábbi sztereotaxiás sugársebészet (SRS) legfeljebb 3, legalább 14 napos időközönként kezelt lézióval megengedett mindaddig, amíg az előző kezelési mennyiség nem fedi át a jelenlegi célokat
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a teljesítmény státusza 0 vagy 1
• Az alanyoknak mentesnek kell lenniük a metasztatikus agyi elváltozásokhoz kapcsolódó neurológiai jelektől és tünetektől, és nem kellett, vagy nem részesülhettek szisztémás kortikoszteroid kezelésben a protokollterápia megkezdése előtti 10 napon belül.
• Előzetes immunterápiás és célzott terápia megengedett mindaddig, amíg nem tartalmazta a MEK inhibitor (i) + anti-PD(L)-1 antitest kombinációját, és több mint 14 nappal a protokollterápia megkezdése előtt. Minden daganattípus alkalmas lesz, és bekerül a dózisemelési fázisba. A dóziskiterjesztések 10-10 tüdő-, emlő- és melanómás beteget érintenek
• A melanomában szenvedő betegeknek előzetesen PD-1 alapú kezelésben kell részesülniük, és a progresszióra utaló jelekkel kell rendelkezniük
• A nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknek előzetesen PD-1 alapú kezelést kell kapniuk, és a progresszióra utaló jelekkel kell rendelkezniük.
• Háromszor negatív emlőrákban (TNBC) és hormonreceptor-pozitív (HR+) szenvedő betegek is ide tartoznak (bármilyen számú korábbi terápia - beleértve az immunonkológiai [IO] naiv betegeket is)
• A HR+ betegek esetében a betegek endokrin terápiában részesülhetnek CDK4/6-gátlókkal vagy anélkül, a kezelőorvos döntése szerint (Arimidex, letrozol, exemesztán vagy fulvesztrant)
• Szisztematikus sugárterápia megengedett (>14 napos kimosás)
• Az NSCLC-s betegek előzetes platinaalapú kemoterápiája megengedett
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL
• Vérlemezkék >= 100 000/ul

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l

  • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértest-transzfúzió (pRBC) nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak

• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 60 ml/perc kreatininszintű résztvevő esetén szint > 1,5 x intézményi ULN

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• Összes bilirubin =< 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN a májmetasztázisos résztvevőknél)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• Fogamzóképes korú nők (WOCBP) nem szoptathatnak, és az adagolás megkezdése előtt 3 napon belül negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük. El kell fogadnia egy elfogadható fogamzásgátlási módszert a negatív terhességi teszt időpontjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. A WOCBP-nek bele kell egyeznie a fogamzásgátló útmutatások betartásába

  • Megjegyzés: Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem fogamzóképes nő
• A termékeny férfiaknak el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszert a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.
• A korábbi vagy egyidejű rákkezelésből származó összes kapcsolódó toxicitást fel kell oldani (=< 1-es fokozatig vagy kiindulási értékig) a vizsgálati kezelés beadása előtt. Szteroidok fiziológiai pótlására megengedettek

Kizárási kritériumok:

• Leptomeningealis betegség klinikai vagy radiográfiai bizonyítékaival rendelkező betegek
• Azok, akik 3. vagy 4. fokozatú neurotoxicitást tapasztaltak korábbi SRS miatt
• Előzetes külső sugárnyaláb az agyba vagy az egész agyba történő besugárzás
• Ellenjavallatok MRI (beültetett fémeszköz vagy idegen test) vagy MRI kontraszt (elégtelen vesefunkció vagy allergia)
• A súlyos orvosi, neurológiai vagy pszichiátriai állapotú alanyok, akikről úgy ítélik meg, hogy nem képesek teljes mértékben megfelelni a vizsgálati terápiának vagy értékeléseknek, nem vehetők fel.
• Aktív másodlagos rosszindulatú daganat, kivéve, ha a rosszindulatú daganat várhatóan nem befolyásolja a biztonságosság értékelését, és az elvi vizsgáló (PI) jóváhagyta. Ez utóbbiak példái közé tartozik a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, a méhnyak in situ karcinóma és a prosztata-specifikus antigén izolált emelkedése. Azok az alanyok, akiknek korábban teljesen kezelt rosszindulatú daganata volt, és több mint 2 éven át nem mutatott betegséget

• Ismert hepatitis B (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírusfertőzés (figyelje meg, hogy a hepatitis C kezelt és gyógyított kórtörténete megengedett) (hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [HCV] RNS] [minőségi] észlelve)

  • Megjegyzés: Ismert előzmények nélkül a jogosultság megállapításához tesztelést kell végezni. A hepatitis C antitest (Ab) tesztelése szűrési célból engedélyezett azokban az országokban, ahol a HCV RNS nem része a standard ellátásnak
• Ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt. Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• A kortikoszteroidok alkalmazása a terápia megkezdése előtt 10 napig nem megengedett (a dexametazon várható felezési idejének 5-szöröse alapján), kivéve azokat a betegeket, akik fiziológiás pótlás céljából szteroidokat szednek. Ha alternatív kortikoszteroid terápiát alkalmaztak, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt konzultálni kell a PI-vel a kiürülési időszak meghatározásához.
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálat megkezdését követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia (kivéve a bőrrák reszekcióját) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül (kivéve, ha a seb begyógyult) vagy a vizsgálat alatti jelentős műtét szükségességének előrejelzése
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Szoptató vagy terhes nők
• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében súlyos, krónikus vagy akut betegség, például szív- vagy tüdőbetegség, májbetegség, vérzéses diathesis vagy a közelmúltban előforduló súlyos vérzéses események vagy más olyan betegség szerepel, amelyet a vizsgáló a vizsgáló gyógyszeres kezelés szempontjából nagy kockázatnak tekint
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 6 hónapon belül (kivéve a megfelelően kezelt, katéterrel összefüggő vénás trombózist, amely több mint 1 hónappal a vizsgálat előtt jelentkezett gyógyszeres vizsgálat kezdete)
• Klinikailag jelentős szívbetegség vagy pangásos szívelégtelenség anamnézisében > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály. Az alanyoknak nem lehet instabil anginája (nyugalmi anginás tünetek) vagy újonnan fellépő anginában az elmúlt 3 hónapban, illetve szívizominfarktusban az elmúlt 6 hónapban hónapok
• Vizsgálati gyógyszerhasználat a bintrafusp alfa és/vagy a pimasertib első adagját követő 14 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
• Korábban (3. vagy 4. fokozatú) nem fertőző tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• Retina degeneratív betegség (örökletes retina degeneráció vagy időskori makuladegeneráció), a kórtörténetben előforduló retinavéna elzáródás (RVO) vagy bármely olyan szembetegség, amely az RVO kockázati tényezőjének tekinthető (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia)
• Kreatin-foszfokináz szint a kiinduláskor Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) fokozata >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) és/vagy a kórelőzményben myositis vagy rhabdomyolysis
• Azok az NSCLC kohorsz betegek, akiknek daganata aktiváló EGFR-mutációt, ALK- vagy ROS-transzlokációt mutat, és standard molekuláris célzott terápia áll rendelkezésre ezekre a mutációkra, kizárásra kerülnek ebből a vizsgálatból. Azok a betegek, akik előrehaladtak, vagy nem tudták elviselni ezeket a standard ellátási molekuláris célzott szereket, jogosultak ebbe a vizsgálatba. A tüdő adenokarcinómás betegek beleegyezését kérhetik az EGFR és ALK státusz ismerete előtt, de az EGFR és ALK státuszt a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni
• Élő, legyengített vakcina terápiák beadása fertőző betegségek megelőzésére a kezelés első napját megelőző 4 héten belül és a kezelés alatt