Bintrafusp Alfa e Pimasertib per il trattamento di pazienti con metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio
• Almeno una lesione cerebrale non trattata misurabile >= 0,5 cm e < 3,0 cm sull'asse più lungo secondo RECIST 1.1 modificato
• È consentita una precedente radiochirurgia stereotassica (SRS) con un massimo di 3 lesioni trattate con un intervallo di almeno 14 giorni, purché il volume del trattamento precedente non si sovrapponga agli obiettivi attuali
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I soggetti devono essere privi di segni e sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e non devono aver richiesto o ricevuto terapia con corticosteroidi sistemici nei 10 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo
• Il precedente trattamento con immunoterapia e terapia mirata è consentito purché non includa una combinazione di inibitore MEK (i) + anticorpo anti-PD(L)-1 e sia > 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. Tutti i tipi di tumore saranno idonei e inclusi nella fase di aumento della dose. Le espansioni della dose includeranno 10 pazienti ciascuno da polmone, seno e melanoma
• I pazienti con melanoma devono aver ricevuto una precedente terapia a base di PD-1 e avere evidenza di progressione
• I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) devono aver ricevuto una precedente terapia a base di PD-1 e avere evidenza di progressione
• Sono inclusi pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e recettori ormonali positivi (HR+) (qualsiasi numero di precedenti linee di terapia, compresi i pazienti naive in immuno-oncologia [IO])
• Per i pazienti HR+, i pazienti possono ricevere la terapia endocrina con o senza inibitori CDK4/6 a discrezione del medico curante (Arimidex, letrozolo, exemestane o fulvestrant)
• È consentita la radioterapia sistematica (lavaggio > 14 giorni)
• È consentita una precedente chemioterapia a base di platino per i pazienti con NSCLC
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Piastrine >= 100 000/uL

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Le donne in età fertile (WOCBP) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Deve accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dal momento del test di gravidanza negativo fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Il WOCBP deve accettare di aderire alla guida contraccettiva

  • Nota: una partecipante di sesso femminile può partecipare se non è una donna in età fertile
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento con il farmaco in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e anche astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo
• Tutta la tossicità associata alla terapia antitumorale precedente o concomitante deve essere risolta (fino a =< grado 1 o basale) prima della somministrazione del trattamento in studio. Sono consentiti gli steroidi per la sostituzione fisiologica

Criteri di esclusione:

• Pazienti con evidenza clinica o radiografica di malattia leptomeningea
• Coloro che hanno sperimentato neurotossicità di grado 3 o 4 dalla precedente SRS
• Precedenti radiazioni esterne al cervello o radiazioni dell'intero cervello
• Controindicazioni alla risonanza magnetica (dispositivo metallico impiantato o corpi estranei) o contrasto alla risonanza magnetica (funzione renale insufficiente o allergia)
• I soggetti con gravi condizioni mediche, neurologiche o psichiatriche che sono giudicati incapaci di conformarsi pienamente alla terapia o alle valutazioni dello studio non devono essere arruolati
• Tumore maligno secondario attivo a meno che non si preveda che il tumore maligno interferisca con la valutazione della sicurezza e sia approvato dal ricercatore principale (PI). Esempi di quest'ultimo includono carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice e aumento isolato dell'antigene prostatico specifico. Sono ammissibili i soggetti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per >= 2 anni

• Ha una storia nota di o è positivo per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (è consentita una storia trattata e curata dell'epatite C) (virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [ RNA] [qualitativo] viene rilevato)

  • Nota: senza una storia nota, è necessario eseguire il test per determinare l'idoneità. Il test degli anticorpi dell'epatite C (Ab) è consentito a scopo di screening nei paesi in cui l'RNA dell'HCV non fa parte dello standard di cura
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• L'uso di corticosteroidi non è consentito per 10 giorni prima dell'inizio della terapia (sulla base di 5 volte l'emivita attesa del desametasone) ad eccezione dei pazienti che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica. Se è stata utilizzata una terapia alternativa con corticosteroidi, è necessaria la consultazione con il PI per determinare il periodo di sospensione prima di iniziare il trattamento in studio
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta (esclusa la resezione del cancro della pelle) o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio (a meno che la ferita non sia guarita) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Donne che allattano o sono incinte
• Soggetti con una storia di gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o recenti eventi di sanguinamento maggiore o altre malattie considerate dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica più di 1 mese prima della inizio del farmaco in studio)
• Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 New York Heart Association (NYHA). I ​​soggetti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Uso sperimentale di droghe entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di bintrafusp alfa e/o pimasertib
• Ha una storia di polmonite non infettiva (grado 3 o 4) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Malattia degenerativa retinica (degenerazione retinica ereditaria o degenerazione maculare legata all'età), anamnesi di occlusione venosa retinica (RVO) o qualsiasi condizione oculare che potrebbe essere considerata un fattore di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare)
• Livello di creatina fosfochinasi al basale Grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) e/o storia precedente di miosite o rabdomiolisi
• Per i pazienti della coorte NSCLC il cui tumore mostra mutazione attivante dell'EGFR, traslocazione ALK o ROS e hanno una terapia molecolare mirata standard disponibile per queste mutazioni, saranno esclusi da questo studio. I pazienti che hanno progredito o non sono in grado di tollerare questi agenti mirati molecolari standard di cura sono ammissibili per questo studio. I pazienti con adenocarcinoma polmonare possono essere acconsentiti prima che lo stato di EGFR e ALK sia noto, ma lo stato di EGFR e ALK deve essere determinato prima di iniziare la terapia
• Somministrazione di terapie con vaccini vivi attenuati per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima del giorno 1 di trattamento e durante la terapia