Bintrafusp Alfa et Pimasertib pour le traitement des patients atteints de métastases cérébrales

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans
• Espérance de vie > 12 semaines
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
• Au moins une lésion cérébrale non traitée mesurable >= 0,5 cm et < 3,0 cm dans l'axe le plus long selon RECIST 1.1 modifié
• Une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) antérieure avec jusqu'à 3 lésions traitées avec un intervalle d'au moins 14 jours est autorisée tant que le volume de traitement précédent ne chevauche pas les objectifs actuels
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Les sujets doivent être exempts de signes et de symptômes neurologiques liés à des lésions cérébrales métastatiques et ne doivent pas avoir requis ou reçu de corticothérapie systémique dans les 10 jours précédant le début de la thérapie du protocole
• Traitement antérieur par immunothérapie et thérapie ciblée autorisé tant qu'il n'incluait pas une combinaison d'inhibiteur de MEK (i) + anticorps anti-PD(L)-1 et est > 14 jours avant le début du protocole thérapeutique. Tous les types de tumeurs seront éligibles et inclus dans la phase d'escalade de dose. Les extensions de dose incluront 10 patients chacun du poumon, du sein et du mélanome
• Les patients atteints de mélanome doivent avoir reçu un traitement à base de PD-1 et présenter des signes de progression
• Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) doivent avoir reçu au préalable un traitement à base de PD-1 et présenter des signes de progression
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) et à récepteurs hormonaux positifs (HR+) sont incluses (n'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures, y compris les patientes naïves en immuno-oncologie [IO])
• Pour les patients HR+, les patients sont autorisés à recevoir une hormonothérapie avec ou sans inhibiteurs de CDK4/6 à la discrétion du médecin traitant (Arimidex, létrozole, exémestane ou fulvestrant)
• La radiothérapie systématique est autorisée (> 14 jours de sevrage)
• Une chimiothérapie antérieure à base de platine pour les patients atteints de NSCLC est autorisée
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
• Plaquettes >= 100 000/uL

• Hémoglobine >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

  • Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines

• Créatinine = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 60 mL/min pour le participant avec créatinine niveaux > 1,5 x LSN institutionnelle

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement. Elle doit accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment où le test de grossesse est négatif jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. WOCBP doit accepter de se conformer aux directives sur la contraception

  • Remarque : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas une femme en âge de procréer
• Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant qu'ils prennent le médicament à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et s'abstenir également de donner du sperme pendant cette période.
• Toute toxicité associée à un traitement anticancéreux antérieur ou concomitant doit être résolue (jusqu'à =< grade 1 ou valeur de référence) avant l'administration du traitement de l'étude. Les stéroïdes pour le remplacement physiologique sont autorisés

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des signes cliniques ou radiographiques de maladie leptoméningée
• Ceux qui ont subi une neurotoxicité de grade 3 ou 4 suite à un SRS antérieur
• Radiothérapie externe antérieure au cerveau ou à l'ensemble du cerveau
• Contre-indications à l'IRM (dispositif métallique implanté ou corps étrangers) ou au contraste IRM (fonction rénale insuffisante ou allergie)
• Les sujets souffrant d'une affection médicale, neurologique ou psychiatrique majeure qui sont jugés incapables de se conformer pleinement à la thérapie ou aux évaluations de l'étude ne doivent pas être inscrits
• Malignité secondaire active à moins que la malignité ne soit pas censée interférer avec l'évaluation de la sécurité et soit approuvée par l'investigateur principal (PI). Des exemples de ces derniers comprennent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus et l'élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate. Les sujets avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis >= 2 ans sont éligibles

• A des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (notez que les antécédents d'hépatite C traités et guéris sont autorisés) (virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ ARN] [qualitatif] est détecté)

  • Remarque : Sans antécédent connu, des tests doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. Le test d'anticorps (Ac) contre l'hépatite C est autorisé à des fins de dépistage dans les pays où l'ARN du VHC ne fait pas partie des normes de soins
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• L'utilisation de corticostéroïdes n'est pas autorisée pendant 10 jours avant le début du traitement (sur la base de 5 fois la demi-vie attendue de la dexaméthasone), sauf chez les patients qui prennent des stéroïdes pour un remplacement physiologique. Si une corticothérapie alternative a été utilisée, une consultation avec le PI est nécessaire pour déterminer la période de sevrage avant de commencer le traitement de l'étude
• Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (à l'exclusion de la résection du cancer de la peau) ou lésion traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude (sauf si la plaie a cicatrisé) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Femmes qui allaitent ou enceintes
• - Sujets ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques majeurs récents ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme à haut risque pour le traitement médicamenteux expérimental
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception d'une thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus d'un mois avant le médicament de début d'étude)
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA). mois
• Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) de la première dose de bintrafusp alfa et/ou de pimasertib
• A des antécédents de pneumonite non infectieuse (de grade 3 ou 4) qui a nécessité des stéroïdes ou une pneumonite en cours
• Maladie dégénérative de la rétine (dégénérescence rétinienne héréditaire ou dégénérescence maculaire liée à l'âge), antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou toute affection oculaire qui serait considérée comme un facteur de risque d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire)
• Niveau de créatine phosphokinase au départ Grade du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >= 2 (> 2,5 x LSN - 5 x LSN) et/ou antécédents de myosite ou de rhabdomyolyse
• Pour les patients de la cohorte NSCLC dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'EGFR, une translocation ALK ou ROS et qui disposent d'une thérapie ciblée moléculaire standard pour ces mutations, seront exclus de cette étude. Les patients qui ont progressé ou qui ne pouvaient pas tolérer ces agents ciblés moléculaires standard de soins sont éligibles pour cette étude. Les patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire peuvent être autorisés avant que le statut EGFR et ALK ne soit connu, mais le statut EGFR et ALK doit être déterminé avant le début du traitement
• Administration de vaccins vivants atténués pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement et pendant le traitement