Bintrafusp Alfa och Pimasertib för behandling av patienter med hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år gammal
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien
• Minst en mätbar obehandlad hjärnskada >= 0,5 cm och < 3,0 cm i den längsta axeln enligt modifierad RECIST 1.1
• Tidigare stereotaktisk strålkirurgi (SRS) med upp till 3 lesioner behandlade med minst 14 dagars intervall är tillåten så länge som den tidigare behandlingsvolymen inte överlappar de aktuella målen
• Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsskala
• Försökspersonerna måste vara fria från neurologiska tecken och symtom relaterade till metastaserande hjärnskador och får inte ha behövt eller fått systemisk kortikosteroidbehandling under de 10 dagarna innan protokollbehandlingen påbörjas
• Tidigare behandling med immunterapi och riktad terapi tillåts så länge den inte inkluderade en kombination av MEK-hämmare (i) + anti-PD(L)-1-antikropp och är > 14 dagar före start av protokollbehandling. Alla tumörtyper kommer att vara berättigade och inkluderade i dosökningsfasen. Dosökningar kommer att omfatta 10 patienter vardera från lung-, bröst- och melanom
• Patienter med melanom måste ha fått tidigare PD-1-baserad behandling och ha tecken på progression
• Patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) måste ha fått tidigare PD-1-baserad behandling och ha bevis på progression
• Patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC) och hormonreceptorpositiv (HR+) ingår (valfritt antal tidigare behandlingslinjer, inklusive immunonkologiska [IO]-naiva patienter)
• För HR+-patienter tillåts patienter att få endokrin behandling med eller utan CDK4/6-hämmare enligt behandlande läkares bedömning (Arimidex, letrozol, exemestan eller fulvestrant)
• Systematisk strålbehandling är tillåten (> 14 dagars tvättning)
• Tidigare platinabaserad kemoterapi för NSCLC-patienter är tillåten
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

  • Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min för deltagare med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantia så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) får inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest inom 3 dagar innan doseringen påbörjas. Hon måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för det negativa graviditetstestet upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. WOCBP måste gå med på att följa riktlinjerna för preventivmedel

  • Obs: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är en kvinna i fertil ålder
• Fertila män måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod medan de tar studieläkemedlet och upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och även avstå från att donera spermier under denna period
• All associerad toxicitet från tidigare eller samtidig cancerterapi måste försvinna (till =< grad 1 eller baslinje) före administrering av studiebehandling. Steroider för fysiologisk ersättning är tillåtna

Exklusions kriterier:

• Patienter med kliniska eller radiografiska tecken på leptomeningeal sjukdom
• De som upplevde grad 3 eller 4 neurotoxicitet från tidigare SRS
• Tidigare extern strålstrålning till hjärnan eller helhjärnstrålning
• Kontraindikationer för MRT (implanterad metallanordning eller främmande kroppar) eller MRT-kontrast (otillräcklig njurfunktion eller allergi)
• Försökspersoner med allvarliga medicinska, neurologiska eller psykiatriska tillstånd som bedöms vara oförmögna att fullt ut följa studieterapi eller bedömningar bör inte inskrivas
• Aktiv sekundär malignitet såvida inte maligniteten inte förväntas störa utvärderingen av säkerheten och är godkänd av huvudutredaren (PI). Exempel på det senare inkluderar basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ-karcinom i livmoderhalsen och isolerad förhöjning av prostataspecifikt antigen. Patienter med en fullständigt behandlad tidigare malignitet och inga tecken på sjukdom under >= 2 år är berättigade

• Har en känd historia av eller är positiv för hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller känd aktiv hepatit C virusinfektion (observera att behandlad och botad historia av hepatit C är tillåten) (hepatit C virus [HCV] ribonukleinsyra [ RNA] [kvalitativ] detekteras)

  • Obs: Utan känd historik måste testning utföras för att fastställa behörighet. Testning av hepatit C-antikroppar (Ab) är tillåtet för screeningsändamål i länder där HCV-RNA inte ingår i standardvården
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Användning av kortikosteroider är inte tillåten under 10 dagar före behandlingsstart (baserat på 5 gånger den förväntade halveringstiden för dexametason) förutom patienter som tar steroider för fysiologisk ersättning. Om alternativ kortikosteroidbehandling har använts, krävs samråd med PI för att fastställa tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter studiestart. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi (exklusive hudcancerresektion) eller betydande traumatisk skada inom 14 dagar efter påbörjad studieläkemedel (såvida inte såret har läkt) eller förväntan om behovet av större operation under studien
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Kvinnor som ammar eller är gravida
• Försökspersoner med en historia av allvarliga interkurrenta kroniska eller akuta sjukdomar, såsom hjärt- eller lungsjukdom, leversjukdom, blödningsdiates eller nyligen inträffade större blödningshändelser eller annan sjukdom som av utredaren betraktas som hög risk för läkemedelsbehandling
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före studiestartsmedicinering (förutom adekvat behandlad kateterrelaterad ventrombos som inträffar mer än 1 månad före studiestart medicin)
• Historik med kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2. Försökspersoner får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppstått angina under de senaste 3 månaderna eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna månader
• Undersökande läkemedelsanvändning inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av bintrafusp alfa och/eller pimasertib
• Har en historia av (grad 3 eller 4) icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Retinal degenerativ sjukdom (ärftlig retinal degeneration eller åldersrelaterad makuladegeneration), historia av retinal venocklusion (RVO) eller något ögonsjukdom som skulle anses vara riskfaktor för RVO (t. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni)
• Kreatinfosfokinasnivå vid baslinjen National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) och/eller tidigare historia av myosit eller rabdomyolys
• För NSCLC-kohortpatienter vars tumör uppvisar aktiverande EGFR-mutation, ALK- eller ROS-translokation och har en standardiserad molekylär riktad terapi tillgänglig för dessa mutationer, kommer att uteslutas från denna studie. Patienter som utvecklats eller inte kunde tolerera dessa molekylära målinriktade medel av standardvård är berättigade till denna studie. Lungadenokarcinompatienter kan godkännas innan EGFR- och ALK-status är känd, men EGFR- och ALK-status måste bestämmas innan behandlingen påbörjas
• Administrering av levande, försvagade vaccinterapier för att förebygga infektionssjukdomar inom 4 veckor före dag 1 av behandlingen och under behandlingen