Bintrafusp Alfa og Pimasertib til behandling af patienter med hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år
• Forventet levetid > 12 uger
• Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen
• Mindst én målbar ubehandlet hjernelæsion >= 0,5 cm og < 3,0 cm i den længste akse ifølge modificeret RECIST 1.1
• Forudgående stereotaktisk radiokirurgi (SRS) med op til 3 læsioner behandlet med mindst 14 dages interval er tilladt, så længe det tidligere behandlingsvolumen ikke overlapper med de nuværende mål
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Forsøgspersoner skal være fri for neurologiske tegn og symptomer relateret til metastatiske hjernelæsioner og må ikke have krævet eller modtaget systemisk kortikosteroidbehandling i de 10 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
• Forudgående behandling med immunterapi og målrettet terapi tilladt, så længe den ikke indeholdt en kombination af MEK-hæmmer (i) + anti-PD(L)-1 antistof og er > 14 dage før start af protokolbehandling. Alle tumortyper vil være kvalificerede og inkluderet i dosiseskaleringsfasen. Dosisudvidelser vil omfatte 10 patienter hver fra lunge-, bryst- og melanom
• Patienter med melanom skal have modtaget tidligere PD-1-baseret behandling og have tegn på progression
• Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) skal have modtaget tidligere PD-1-baseret behandling og have tegn på progression
• Patienter med triple-negativ brystkræft (TNBC) og hormonreceptorpositive (HR+) er inkluderet (et vilkårligt antal tidligere behandlingslinjer, herunder immunonkologiske [IO]-naive patienter)
• For HR+-patienter har patienter tilladelse til at modtage endokrin behandling med eller uden CDK4/6-hæmmere efter den behandlende læges skøn (Arimidex, letrozol, exemestan eller fulvestrant)
• Systematisk strålebehandling er tilladt (> 14 dages udvaskning)
• Tidligere platinbaseret kemoterapi til NSCLC-patienter er tilladt
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL
• Blodplader >= 100 000/uL

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min for deltager med kreatinin niveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser)
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af dosering. Hun skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. WOCBP skal acceptere at overholde præventionsvejledningen

  • Bemærk: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er en kvinde i den fødedygtige alder
• Fertile mænd skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode, mens de er på forsøgslægemidlet og op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og også afstå fra at donere sæd i denne periode
• Al associeret toksicitet fra tidligere eller samtidig cancerbehandling skal være løst (til =< grad 1 eller baseline) før administration af studiebehandlingen. Steroider til fysiologisk erstatning er tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med klinisk eller radiografisk tegn på leptomeningeal sygdom
• De, der oplevede grad 3 eller 4 neurotoksicitet fra tidligere SRS
• Forudgående ekstern strålestråling til hjernen eller helhjernestråling
• Kontraindikationer til MR (implanteret metalanordning eller fremmedlegemer) eller MR-kontrast (utilstrækkelig nyrefunktion eller allergi)
• Forsøgspersoner med alvorlig medicinsk, neurologisk eller psykiatrisk tilstand, som vurderes ude af stand til fuldt ud at overholde studieterapi eller vurderinger, bør ikke tilmeldes
• Aktiv sekundær malignitet, medmindre maligniteten ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​sikkerheden og er godkendt af den primære investigator (PI). Eksempler på sidstnævnte omfatter basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen og isoleret forhøjelse af prostata-specifikt antigen. Personer med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i >= 2 år er kvalificerede

• Har en kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virusinfektion (bemærk, at behandlet og helbredt historie med hepatitis C er tilladt) (hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [ RNA] [kvalitativ] er påvist)

  • Bemærk: Uden kendt historik skal der udføres test for at bestemme berettigelse. Hepatitis C antistof (Ab) test er tilladt til screeningsformål i lande, hvor HCV RNA ikke er en del af standardbehandlingen
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Brug af kortikosteroider er ikke tilladt i 10 dage før påbegyndelse af behandlingen (baseret på 5 gange den forventede halveringstid af dexamethason) undtagen patienter, der tager steroider til fysiologisk erstatning. Hvis alternativ kortikosteroidbehandling er blevet brugt, er konsultation med PI for at bestemme udvaskningsperioden før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Individer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter studiestart. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (eksklusive hudkræftresektion) eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet (medmindre såret er helet) eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsen
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Kvinder, der ammer eller er gravide
• Forsøgspersoner med en anamnese med alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom, såsom hjerte- eller lungesygdom, leversygdom, blødende diatese eller nylige større blødningshændelser eller anden sygdom, der af investigator anses for høj risiko for lægemiddelbehandling
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af studiemedicin (bortset fra tilstrækkeligt behandlet kateterrelateret venetrombose, der forekommer mere end 1 måned før studiestart medicin)
• Anamnese med klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Forsøgspersoner må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
• Undersøgelsesbrug af stof inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter den første dosis af bintrafusp alfa og/eller pimasertib
• Har en historie med (grad 3 eller 4) ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Retinal degenerativ sygdom (arvelig nethindegeneration eller aldersrelateret makuladegeneration), anamnese med retinal veneokklusion (RVO) eller enhver øjenlidelse, der ville blive betragtet som risikofaktor for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension)
• Kreatinfosfokinaseniveau ved baseline National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) og/eller tidligere myositis eller rhabdomyolyse
• For NSCLC-kohortepatienter, hvis tumor udviser aktiverende EGFR-mutation, ALK- eller ROS-translokation og har en standardbehandling molekylær målrettet terapi tilgængelig for disse mutationer, vil blive udelukket fra denne undersøgelse. Patienter, der udviklede sig eller ikke kunne tolerere disse molekylære målrettede standardmidler, er kvalificerede til denne undersøgelse. Lungeadenokarcinompatienter kan give samtykke, før EGFR- og ALK-status er kendt, men EGFR- og ALK-status skal bestemmes, før behandlingen påbegyndes
• Administration af levende, svækkede vaccineterapier til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 4 uger før dag 1 af behandlingen og under behandlingen