Bintrafusp Alfa i Pimasertib w leczeniu pacjentów z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania
• Co najmniej jedna mierzalna nieleczona zmiana w mózgu >= 0,5 cm i < 3,0 cm w najdłuższej osi zgodnie ze zmodyfikowanym RECIST 1.1
• Dozwolona jest wcześniejsza radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) z maksymalnie 3 zmianami leczonymi w odstępie co najmniej 14 dni, o ile poprzednia objętość leczenia nie pokrywa się z aktualnymi celami
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Pacjenci muszą być wolni od neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z przerzutowymi zmianami w mózgu i nie mogą wymagać ani otrzymywać ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią i terapią celowaną, o ile nie obejmuje ono połączenia inhibitora MEK (i) + przeciwciała anty-PD(L)-1 i jest > 14 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Wszystkie typy guzów będą się kwalifikować i zostaną włączone do fazy zwiększania dawki. Zwiększenie dawki obejmie po 10 pacjentów z płuc, piersi i czerniaka
• Pacjenci z czerniakiem muszą otrzymać wcześniejszą terapię opartą na PD-1 i mieć dowody na progresję
• Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) muszą być poddani wcześniejszej terapii opartej na PD-1 i mieć dowody na progresję
• Uwzględniono pacjentki z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) i dodatnim receptorem hormonalnym (HR+) (dowolna liczba wcześniejszych linii leczenia – w tym pacjentki nieleczone wcześniej immunoonkologią [IO])
• Pacjenci z HR+ mogą otrzymywać terapię hormonalną z inhibitorami CDK4/6 lub bez, według uznania lekarza prowadzącego (Arimidex, letrozol, eksemestan lub fulwestrant)
• Dozwolona jest systematyczna radioterapia (wymywanie > 14 dni)
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny u pacjentów z NSCLC
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min dla uczestnika z kreatyniną poziomy > 1,5 x ULN instytucji

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od momentu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wytycznych dotyczących antykoncepcji

  • Uwaga: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest kobietą w wieku rozrodczym
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń podczas przyjmowania badanego leku i do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku, a także powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie
• Przed podaniem badanego leku należy usunąć wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą lub równoczesną terapią przeciwnowotworową (do =< stopnia 1 lub wartości początkowej). Dozwolone są sterydy do fizjologicznej wymiany

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z klinicznymi lub radiograficznymi objawami choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Ci, którzy doświadczyli neurotoksyczności stopnia 3 lub 4 z wcześniejszego SRS
• Wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną mózgu lub napromieniowanie całego mózgu
• Przeciwwskazania do MRI (wszczepione metalowe urządzenie lub ciała obce) lub kontrastu MRI (niewydolna czynność nerek lub alergia)
• Osoby z poważnymi schorzeniami medycznymi, neurologicznymi lub psychiatrycznymi, które zostały uznane za niezdolne do pełnego przestrzegania badanej terapii lub ocen, nie powinny być włączane
• Aktywny wtórny nowotwór złośliwy, chyba że nie oczekuje się, że nowotwór będzie zakłócał ocenę bezpieczeństwa i zostanie zatwierdzony przez głównego badacza (PI). Przykłady tych ostatnich obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i izolowane podwyższenie poziomu antygenu swoistego dla prostaty. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez >= 2 lata

• Ma historię lub jest dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub znanego czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (dozwolona jest leczona i wyleczona historia zapalenia wątroby typu C) (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] kwas rybonukleinowy [ RNA] [jakościowe] jest wykrywane)

  • Uwaga: bez znanej historii należy przeprowadzić testy w celu określenia uprawnień. Badanie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (Ab) jest dozwolone w celach przesiewowych w krajach, w których RNA HCV nie jest częścią standardowej opieki
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Stosowanie kortykosteroidów nie jest dozwolone przez 10 dni przed rozpoczęciem leczenia (w oparciu o 5-krotność oczekiwanego okresu półtrwania deksametazonu), z wyjątkiem pacjentów przyjmujących steroidy w celu uzupełnienia fizjologicznego. Jeśli zastosowano alternatywną terapię kortykosteroidami, wymagana jest konsultacja z lekarzem prowadzącym w celu ustalenia okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia badanego leku
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku (chyba że rana się zagoiła) lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Kobiety karmiące piersią lub w ciąży
• Pacjenci z historią poważnych współistniejących chorób przewlekłych lub ostrych, takich jak choroba serca lub płuc, choroba wątroby, skaza krwotoczna lub niedawne poważne krwawienia lub inne choroby uznane przez Badacza za wysokie ryzyko w przypadku leczenia badanym lekiem
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem odpowiednio leczonej zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem, która wystąpiła ponad 1 miesiąc przed rozpoczęcie badania leku)
• Klinicznie istotna choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy spoczynkowej) ani dławicy piersiowej o nowym początku w ciągu ostatnich 3 miesięcy ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesiące
• Badane zażywanie narkotyków w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od pierwszej dawki bintrafusp alfa i/lub pimasertib
• Ma historię (stopnia 3 lub 4) niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecnego zapalenia płuc
• Choroba zwyrodnieniowa siatkówki (dziedziczne zwyrodnienie siatkówki lub zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem), niedrożność żyły siatkówki w wywiadzie (RVO) lub jakakolwiek choroba oczu, którą można uznać za czynnik ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne)
• Stężenie fosfokinazy kreatynowej na początku badania National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >= 2 (> 2,5 x GGN - 5 x GGN) i/lub zapalenie mięśni lub rabdomioliza w wywiadzie
• Pacjenci z kohorty NSCLC, u których guz wykazuje aktywującą mutację EGFR, translokację ALK lub ROS i u których dostępna jest standardowa terapia ukierunkowana molekularnie dla tych mutacji, zostaną wykluczeni z tego badania. Do tego badania kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby lub którzy nie mogli tolerować tych standardowych leków ukierunkowanych molekularnie. Pacjentów z gruczolakorakiem płuc można wyrazić zgodę przed poznaniem statusu EGFR i ALK, ale status EGFR i ALK należy określić przed rozpoczęciem leczenia
• Podawanie żywych, atenuowanych szczepionek w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem leczenia i podczas leczenia