Bintrafusp Alfa und Pimasertib zur Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre alt
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten
• Mindestens eine messbare unbehandelte Hirnläsion >= 0,5 cm und < 3,0 cm in der längsten Achse gemäß modifiziertem RECIST 1.1
• Vorherige stereotaktische Radiochirurgie (SRS) mit bis zu 3 behandelten Läsionen mit einem Intervall von mindestens 14 Tagen ist zulässig, solange sich das vorherige Behandlungsvolumen nicht mit den aktuellen Zielen überschneidet
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Die Probanden müssen frei von neurologischen Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit metastasierenden Hirnläsionen sein und dürfen in den 10 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie keine systemische Kortikosteroidtherapie benötigt oder erhalten haben
• Vorherige Behandlung mit Immuntherapie und zielgerichteter Therapie erlaubt, solange sie keine Kombination aus MEK-Inhibitor (i) + Anti-PD(L)-1-Antikörper beinhaltete und > 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie liegt. Alle Tumorarten kommen in Frage und werden in die Dosiseskalationsphase aufgenommen. Dosiserweiterungen umfassen jeweils 10 Patienten aus Lunge, Brust und Melanom
• Patienten mit Melanom müssen eine vorherige PD-1-basierte Therapie erhalten haben und Anzeichen einer Progression aufweisen
• Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) müssen zuvor eine PD-1-basierte Therapie erhalten haben und Anzeichen einer Progression aufweisen
• Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) und Hormonrezeptor-positivem (HR+) sind eingeschlossen (eine beliebige Anzahl früherer Therapielinien – einschließlich immunonkologische [IO]-naive Patienten)
• Patienten mit HR+ dürfen nach Ermessen des behandelnden Arztes eine endokrine Therapie mit oder ohne CDK4/6-Inhibitoren erhalten (Arimidex, Letrozol, Exemestan oder Fulvestrant).
• Systematische Strahlentherapie ist erlaubt (> 14 Tage Auswaschung)
• Eine vorherige platinbasierte Chemotherapie für NSCLC-Patienten ist erlaubt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL
• Thrombozyten >= 100 000/µL

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Ebenen > 1,5 x institutionelle ULN

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sie muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. WOCBP muss zustimmen, sich an die Verhütungsrichtlinien zu halten

  • Hinweis: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie keine Frau im gebärfähigen Alter ist
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieser Zeit auch keine Spermien zu spenden
• Alle damit verbundenen Toxizitäten aus früheren oder gleichzeitigen Krebstherapien müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeklungen sein (bis < Grad 1 oder Ausgangswert). Steroide für den physiologischen Ersatz sind erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit klinischen oder röntgenologischen Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung
• Diejenigen, bei denen eine Neurotoxizität 3. oder 4. Grades durch frühere SRS aufgetreten ist
• Vorherige externe Bestrahlung des Gehirns oder Bestrahlung des gesamten Gehirns
• Kontraindikationen für MRT (implantiertes Metallgerät oder Fremdkörper) oder MRT-Kontrast (unzureichende Nierenfunktion oder Allergie)
• Patienten mit schwerwiegenden medizinischen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die als nicht in der Lage beurteilt werden, die Studientherapie oder die Beurteilungen vollständig einzuhalten, sollten nicht aufgenommen werden
• Aktive sekundäre Malignität, es sei denn, es wird nicht erwartet, dass die Malignität die Bewertung der Sicherheit beeinträchtigt und vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt wurde. Beispiele für Letzteres sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses und isolierte Erhöhungen des prostataspezifischen Antigens. Probanden mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Krankheit für >= 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder eine bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (beachten Sie, dass eine behandelte und geheilte Vorgeschichte von Hepatitis C zulässig ist) (Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [ RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

  • Hinweis: Ohne bekannte Vorgeschichte müssen Tests durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen. Hepatitis-C-Antikörper (Ak)-Tests sind für Screening-Zwecke in Ländern erlaubt, in denen HCV-RNA nicht Teil der Standardbehandlung ist
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Die Anwendung von Kortikosteroiden ist 10 Tage vor Beginn der Therapie nicht erlaubt (basierend auf der 5-fachen erwarteten Halbwertszeit von Dexamethason), außer bei Patienten, die Steroide als physiologischen Ersatz einnehmen. Wenn eine alternative Kortikosteroidtherapie angewendet wurde, ist eine Rücksprache mit dem PI erforderlich, um die Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung zu bestimmen
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation (sofern die Wunde nicht verheilt ist) oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Frauen, die stillen oder schwanger sind
• Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich aufgetretene schwere Blutungsereignisse oder andere Erkrankungen, die vom Ermittler als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation (mit Ausnahme einer angemessen behandelten katheterbedingten Venenthrombose, die mehr als 1 Monat vor dem Beginn der Studienmedikation)
• Anamnese einer klinisch signifikanten Herzerkrankung oder kongestiven Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2. Die Probanden dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 haben Monate
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis von Bintrafusp alfa und/oder Pimasertib
• Hat eine Vorgeschichte von (Grad 3 oder 4) nicht-infektiöser Pneumonitis, die Steroide oder aktuelle Pneumonitis erforderte
• Degenerative Netzhauterkrankung (erbliche Netzhautdegeneration oder altersbedingte Makuladegeneration), retinaler Venenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte oder jegliche Augenerkrankung, die als Risikofaktor für RVO gelten würde (z. unkontrollierter Glaukom oder Augenhochdruck)
• Kreatin-Phosphokinase-Spiegel zu Studienbeginn National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) und/oder Myositis oder Rhabdomyolyse in der Vorgeschichte
• NSCLC-Kohortenpatienten, deren Tumor eine aktivierende EGFR-Mutation, ALK- oder ROS-Translokation aufweist und für die eine zielgerichtete molekulare Standardtherapie für diese Mutationen verfügbar ist, werden von dieser Studie ausgeschlossen. Für diese Studie kommen Patienten infrage, bei denen eine Krankheitsprogression aufgetreten ist oder die diese molekular zielgerichteten Standardmedikamente nicht vertragen. Bei Patienten mit Lungenadenokarzinom kann eine Einwilligung erteilt werden, bevor der EGFR- und ALK-Status bekannt ist, aber der EGFR- und ALK-Status muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden
• Verabreichung von attenuierten Lebendimpfstofftherapien zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Behandlung und während der Therapie