Бинтрафусп альфа и пимасертиб для лечения пациентов с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• По крайней мере одно измеримое нелеченое поражение головного мозга >= 0,5 см и <3,0 см по самой длинной оси в соответствии с модифицированным RECIST 1.1
• Предварительная стереотаксическая радиохирургия (SRS) с лечением до 3 поражений с интервалом не менее 14 дней разрешена, если предыдущий объем лечения не совпадает с текущими целевыми показателями.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Субъекты не должны иметь неврологических признаков и симптомов, связанных с метастатическим поражением головного мозга, и не должны нуждаться или получать системную кортикостероидную терапию за 10 дней до начала терапии по протоколу.
• Предшествующее лечение иммунотерапией и таргетной терапией допускается, если оно не включает комбинацию ингибитора MEK (i) + анти-PD(L)-1-антитело и проводится более чем за 14 дней до начала протокольной терапии. Все типы опухолей будут иметь право на участие и будут включены в фазу повышения дозы. Расширение дозы будет включать по 10 пациентов с легкими, молочной железой и меланомой.
• Пациенты с меланомой должны пройти предшествующую терапию на основе PD-1 и иметь признаки прогрессирования.
• Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) должны пройти предшествующую терапию на основе PD-1 и иметь признаки прогрессирования.
• Включены пациенты с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) и положительным гормональным рецептором (HR+) (любое количество предшествующих линий терапии, включая иммуноонкологических [IO] наивных пациентов)
• Пациентам с HR+ разрешена эндокринная терапия с ингибиторами CDK4/6 или без них по усмотрению лечащего врача (аримидекс, летрозол, экземестан или фулвестрант).
• Разрешена систематическая лучевая терапия (вымывание > 14 дней)
• Разрешена предварительная химиотерапия на основе препаратов платины для пациентов с НМРЛ.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 60 мл/мин для участника с креатинином уровни > 1,5 x институциональная ВГН

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

• Женщины детородного возраста (WOCBP) не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до начала приема препарата. Она должна дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью с момента отрицательного результата теста на беременность и до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. WOCBP должен согласиться придерживаться руководства по контрацепции

  • Примечание: участница имеет право участвовать, если она не является женщиной детородного возраста.
• Фертильные мужчины должны согласиться использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью во время приема исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, а также воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Вся связанная с этим токсичность от предыдущей или одновременной противораковой терапии должна быть устранена (до =< степени 1 или исходного уровня) до назначения исследуемого лечения. Стероиды для физиологического замещения разрешены

Критерий исключения:

• Пациенты с клиническими или рентгенологическими признаками лептоменингеальной болезни
• Те, кто испытал нейротоксичность 3 или 4 степени от предыдущей SRS
• Предшествующее внешнее лучевое облучение головного мозга или облучение всего головного мозга
• Противопоказания к МРТ (имплантированное металлическое устройство или инородные тела) или МРТ-контрастированию (недостаточная функция почек или аллергия)
• Субъекты с серьезным медицинским, неврологическим или психическим заболеванием, которые признаны неспособными полностью соблюдать исследуемую терапию или оценки, не должны быть зачислены
• Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда ожидается, что злокачественное новообразование повлияет на оценку безопасности и одобрено главным исследователем (PI). Примеры последних включают базальноклеточную или плоскоклеточную карциному кожи, карциному in situ шейки матки и изолированное повышение уровня простатспецифического антигена. Субъекты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение >= 2 лет имеют право на участие.

• Имеет известный анамнез или положительный результат на гепатит В (реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (обратите внимание на пролеченный и излеченный гепатит С в анамнезе) (вирус гепатита С [HCV] рибонуклеиновая кислота РНК] [качественный] обнаружен)

  • Примечание. Без известного анамнеза необходимо провести тестирование, чтобы определить соответствие требованиям. Тестирование на антитела к гепатиту С (Ab) разрешено для целей скрининга в странах, где РНК ВГС не является частью стандарта медицинской помощи.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Использование кортикостероидов не допускается в течение 10 дней до начала терапии (исходя из 5-кратного ожидаемого периода полувыведения дексаметазона), за исключением пациентов, которые принимают стероиды для физиологического замещения. Если использовалась альтернативная терапия кортикостероидами, необходима консультация с ИП для определения периода вымывания перед началом исследуемого лечения.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней с начала исследования. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия (за исключением резекции рака кожи) или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата (если рана не зажила) или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования
• Незаживающая рана, язва или перелом кости
• Женщины, кормящие грудью или беременные
• Субъекты с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями в анамнезе, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние крупные кровотечения или другие заболевания, рассматриваемые исследователем как имеющие высокий риск для исследуемого лекарственного лечения.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (за исключением адекватно леченного венозного тромбоза, связанного с катетером, развившегося более чем за 1 месяц до начала лечения). начало приема исследуемого препарата)
• Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). У субъектов не должно быть нестабильной стенокардии (симптомы стенокардии в покое) или впервые возникшей стенокардии в течение последних 3 месяцев или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев. месяцы
• Применение исследуемого препарата в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше) после первой дозы бинтрафуспа альфа и/или пимасертиба
• Имеет в анамнезе (3 или 4 степени) неинфекционный пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Дегенеративное заболевание сетчатки (наследственная дегенерация сетчатки или возрастная дегенерация желтого пятна), окклюзия вен сетчатки в анамнезе (ОВС) или любое заболевание глаз, которое может рассматриваться как фактор риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия)
• Уровень креатинфосфокиназы на исходном уровне. Общие критерии терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE) >= 2 степени (> 2,5 x ULN - 5 x ULN) и/или миозит или рабдомиолиз в анамнезе
• Пациенты из когорты НМРЛ, опухоль которых демонстрирует активирующую мутацию EGFR, транслокацию ALK или ROS и которые имеют стандартную молекулярную таргетную терапию, доступную для этих мутаций, будут исключены из этого исследования. Пациенты, которые прогрессировали или не могли переносить эти стандартные молекулярные таргетные агенты, имеют право на участие в этом исследовании. Пациенты с аденокарциномой легкого могут получить согласие до того, как станет известен статус EGFR и ALK, но статус EGFR и ALK должен быть определен до начала терапии.
• Введение живых аттенуированных вакцин для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель до 1-го дня лечения и во время терапии