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免疫関連肝炎患者におけるコルチコステロイドとミコフェノール酸モフェチルの治療効果 (I-HEP)

2022年12月11日 更新者：Inge Marie Svane

免疫チェックポイント阻害剤によって誘発された肝炎患者の全国前向き研究。肝障害の特徴付け、治療の結果、および再発の場合のプレドニゾロンまたはミコフェノール酸モフェチル治療への無作為化

この臨床試験は、免疫関連肝炎のパターンと、ステロイド依存症患者の最適な治療法の選択を明らかにし、調査することです。 このプロジェクトは、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発されるさまざまな組織病理学的、生化学的、および表現型の肝障害パターンと、コルチコステロイドに対する治療反応を前向きに特徴付けることを目的としています。 さらに、ステロイド抵抗性またはステロイド依存性症例におけるMMFのいずれかの二次免疫抑制薬を追加する効果が調査および比較されます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) で治療される患者の数は、がんの種類の追加、ICI と他の抗腫瘍療法の併用など、適応症の増加により世界中で拡大しており、最近では補助療法の設定に移行しています。 臨床試験の資料によると、ICI 治療を受けているほとんどすべての患者は、最終的にあらゆるグレードの有害事象を発症します。ここでは、治療を受けた患者の最大 90% で推定されます。 ICI 治療を受けた患者の約 10 ～ 30% は、ICI 治療に関連する肝障害の兆候を示し、免疫関連肝炎と診断されます。 現在のヨーロッパおよびアメリカのガイドラインに従って、この治療には、軽度の無症候性患者 (グレード ≤ 2 の ir 肝炎) に対する経過観察および中用量のステロイドと、より高度なグレードにおける高用量のステロイドが含まれる必要があります。 しかし、最大 25% の ir 肝炎患者は、最初の耐性または漸減中の再発により、ステロイドに適切に反応しない可能性があります。 これらの患者には、二次免疫抑制治療を提供する必要があります。 ステロイド依存性 ir 肝炎患者に対する現在の推奨事項は、ケース シリーズに基づいており、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) による免疫抑制治療が含まれています。 今日まで、どの二次治療を選択すべきかについてのエビデンスはありません。

ただし、診療所では、MMF の開始が遅れる可能性があり、その間、患者は通常、ステロイドの用量を増やして治療されます。 場合によっては、長期間の漸減を伴うステロイドの増量で十分な場合があります。 ステロイドの増量またはMMFの追加が肝炎の再発に対する最良の戦略であるかどうかを調査したいと考えています.

さらに、胆道または混合性肝障害の徴候がある患者は、ウルソデオキシコール酸 (UDCA) を追加することで効果が得られる可能性があります。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

60

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • デンマーク
      • Aalborg、デンマーク、9000
        • まだ募集していません
        • Aalborg University Hospital
        • コンタクト：
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus、デンマーク、8000
        • 募集
        • Aarhus University Hospital
        • コンタクト：
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen、デンマーク、2100
        • 募集
        • Rigshospitalet
        • コンタクト：
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense、デンマーク、5000
        • 募集
        • Odense University Hospital
        • コンタクト：
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev、Copenhagen、デンマーク、2730
        • 募集
        • Herlev University Hospital
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Ane S Teisner, MD
        • 副調査官：
          • Eva Ellebaek, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

コホートA:

-次のように定義されたグレード3以上の赤外線肝炎に等しい異常な肝臓パラメータ; AST/ALT/ALP >5 x ULN、INR ≥ 2.5 x ULN、またはビリルビン > 3.0 x ULN

コホート B:

-プレドニゾロン漸減中または1か月以内に、AST / ALT≧3 x ULN、ALP≧2.5 x ULN、INR≧1.5 x ULN、またはビリルビン≧3.0 x ULNに等しい2回以上の赤外線肝炎の再発患者

コホートAとコホートB

  • 組織学的に確認された固形がん
  • -細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質-4（CTLA-4）またはプログラム細胞死-1（PD-1）/プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）阻害剤、またはCTLA-4とPD-の組み合わせによる治療6ヶ月以内に1つの阻害剤
  • 年齢: 18歳以上
  • 出産の可能性のある女性：血清妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊法を使用する必要があります。 これは、スクリーニングから治療後 6 か月まで適用されます。 経口避妊薬、スパイラル、ゲスターゲンによるデポ注射、皮下埋め込み、ホルモン膣リング、経皮デポパッチはすべて効果的な避妊薬と見なされています
  • 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、スクリーニングから治療後 6 か月まで効果的な避妊を行う必要があります。 効果的な避妊薬は、女性パートナーについて上記で説明したとおりです。 さらに、文書化された精管切除および不妊または二重バリア避妊は、効果的な避妊法と見なされます。
  • 口頭および書面による研究情報を受け取った後、署名された同意書
  • -計画された治療とフォローアップに参加する意欲があり、毒性を処理できる。

除外基準:

  • -併用化学療法治療またはチロシンキナーゼまたは血管新生阻害剤
  • プレドニゾロン以外の併用免疫抑制薬
  • 肝細胞がん患者
  • -アクティブな薬物または賦形剤の1つに対する既知の過敏症
  • コントロールされていない感染
  • 急性ウイルス性肝炎
  • 患者のコンプライアンスまたは安全性を妨げる病状
  • 他の治験薬や他の抗がん剤との同時治療
  • 妊娠中または授乳中の女性
  • フェニルケトン尿症

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：クロスオーバー割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：コホート A: グレード 3-4 の ir 肝炎におけるステロイドと MMF
グレード 3 以上の ir 肝炎の患者は、高用量ステロイド 2 mg/kg/日の静脈内投与で治療されます。 診断用の肝生検が行われます。 混合型または胆汁うっ滞性肝障害パターンの患者には、UDCA が追加されます。 治療の評価は72時間後に行われ、UDCAの患者は7日目に評価されます。4日目または7日目にALT、AST、ALPまたはビリルビンが20％以上減少したと定義された十分なステロイド応答を有する患者は、ステロイドの漸減を受けます経口ステロイドへの移行。 ALT、AST、ALP、またはビリルビンの減少が 20% 未満であると定義される初期治療反応が不十分な患者は、ステロイド抵抗性の状態にあると見なされ、MMF が追加されます。 ステロイドとMMFによる治療中に無反応またはALT、AST、ALP、またはビリルビンの増加が見られた場合、個々の治療中の肝臓専門医に応じて、3次治療が導入される場合があります。
薬：ミコフェノール酸モフェチル
1日目：MMF 500mg 1日2回 2日目：MMF 1000mg 1日2回
他の名前：
  • セルセプト
  • マイフェナクス
薬：ソルメドロール
2mg/kg/日
他の名前：
  • コルチコステロイド
  • メドロール
  • メチルプレドニゾロン
  • ステロイド
薬：ウルソデオキシコール酸
混合または胆汁うっ滞性肝障害パターンの患者には、体重に応じて経口UDCAも投与されます
他の名前：
  • ウルソコール
薬：プレドニン錠
ソルメドロール IV から経口プレドニゾロンに移行。 テーパリング計画が実行されます。
他の名前：
  • コルチコステロイド
  • ステロイド
アクティブコンパレータ：コホート B: ステロイド依存性 2 以上の ir 肝炎におけるプレドニゾロン vs MMF (無作為化)
プレドニゾロン漸減中または漸減終了後 1 か月以内にグレード 2 以上の ir 肝炎の再発を経験した患者は、現在のステロイド用量の 100% 用量またはステロイド 0.5 ～ 1 mg/kg の再開と MMF の追加のいずれかに無作為に割り付けられます (患者がプレドニゾロンを投与された場合、この漸減計画は継続されます。臨床的に必要な場合は、プレドニゾロンを 25 mg まで追加できます)。 治療の有効性は7日後に評価され、十分な反応が得られた場合は患者が治療を継続し、反応が不十分な場合はクロスオーバーが行われます。
薬：ミコフェノール酸モフェチル
1日目：MMF 500mg 1日2回 2日目：MMF 1000mg 1日2回
他の名前：
  • セルセプト
  • マイフェナクス
薬：ウルソデオキシコール酸
混合または胆汁うっ滞性肝障害パターンの患者には、体重に応じて経口UDCAも投与されます
他の名前：
  • ウルソコール
薬：プレドニン錠
ソルメドロール IV から経口プレドニゾロンに移行。 テーパリング計画が実行されます。
他の名前：
  • コルチコステロイド
  • ステロイド

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療により評価された肝炎反応率
時間枠：学習完了まで、平均5年
ステロイドおよびステロイドにミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムスのいずれかを加えた治療で評価された肝炎反応率
学習完了まで、平均5年
肝障害の反応またはダウングレードまでの時間 (日単位)
時間枠：研究終了まで平均5年
グレード 3 以上の ir 肝炎患者における肝障害の反応またはダウングレードまでの時間は、次のように測定されます。肝臓特異的トランスアミナーゼ (ALT/AST) またはビリルビンが 20% 以上減少するまでの日数 経口プレドニゾロンに移行して退院するまでの日数
研究終了まで平均5年

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
-漸減計画中の免疫関連肝炎の再発率が2以上
時間枠：学習完了まで、平均5年
ステロイド中またはステロイドとミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムスのいずれかの漸減中にグレ​​ード 2 以上の肝炎に再発した患者の割合。
学習完了まで、平均5年
CTCAE v5.0 によって評価された肝毒性の格下げまでの時間
時間枠：学習完了まで、平均5年
CTCAE v5.0によって評価された、それぞれグレード4からグレード3、グレード2およびグレード1への肝毒性の格下げまでの時間
学習完了まで、平均5年
肝組織の病理組織学的変化の説明
時間枠：研究終了まで平均5年
肝細胞、胆管、またはそれらの複合に対する主な損傷の組織学的所見によって評価された、それぞれ肝細胞、胆汁うっ滞性および混合性肝損傷を有する患者の数。
研究終了まで平均5年
異常な臨床検査結果の発生率
時間枠：研究終了まで平均5年
血液検査結果異常の発生率
研究終了まで平均5年
それぞれコルチコステロイドとMMFの累積投与量
時間枠：研究終了まで平均5年
6か月の研究期間中のコルチコステロイドとMMFのそれぞれの累積投与量
研究終了まで平均5年
6か月での無増悪生存期間
時間枠：研究終了まで平均5年
6か月での無増悪生存期間
研究終了まで平均5年
6か月の全生存率
時間枠：研究終了まで平均5年
6か月の全生存率
研究終了まで平均5年

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
血液バイオマーカー
時間枠：研究終了まで平均5年
血中のベースライン免疫マーカー、ゲノミクス、およびその他のバイオマーカーの相関
研究終了まで平均5年
糞便微生物叢の変化の説明
時間枠：研究終了まで平均5年
糞便微生物叢の変化の説明と、特定の細菌の蔓延の特徴付け。 フェカリバクテリウムとフィルミキューテス
研究終了まで平均5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Inge Marie Svane

捜査官

  • スタディディレクター：Inge M Svane、Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • 主任研究者：Rikke B Holmstrøm、Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2021年4月7日

一次修了 (予想される)

2025年4月7日

研究の完了 (予想される)

2025年11月7日

試験登録日

最初に提出

2021年3月17日

QC基準を満たした最初の提出物

2021年3月19日

最初の投稿 (実際)

2021年3月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2022年12月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年12月11日

最終確認日

2022年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • AA2032

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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