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Efficacité du traitement des corticostéroïdes et du mycophénolate mofétil chez les patients atteints d'hépatite liée au système immunitaire (I-HEP)

11 décembre 2022 mis à jour par: Inge Marie Svane

Une étude prospective nationale des patients atteints d'hépatite induite par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ; Caractérisation des lésions hépatiques, résultat du traitement et randomisation entre le traitement par la prednisolone ou le mycophénolate mofétil en cas de rechute

Cet essai clinique vise à clarifier et à étudier les schémas d'hépatite liée au système immunitaire et le choix de traitement optimal pour les patients dépendants des stéroïdes. Le projet vise à caractériser de manière prospective les différents modèles de lésions hépatiques histopathologiques, biochimiques et phénotypiques induits par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et les réponses au traitement aux corticostéroïdes. De plus, l'effet de l'ajout d'un médicament immunosuppresseur de deuxième intention, soit le MMF dans les cas réfractaires aux stéroïdes ou dépendants des stéroïdes, sera exploré et comparé.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le nombre de patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) augmente dans le monde en raison d'un nombre croissant d'indications, y compris d'autres types de cancer, de la combinaison d'ICI avec d'autres thérapies antinéoplasiques et sont récemment passés au traitement adjuvant. Selon le matériel des essais cliniques, presque tous les patients sous traitement ICI finiront par développer n'importe quel degré d'événement indésirable, ici, estimé chez jusqu'à 90 % des patients traités. Environ 10 à 30 % des patients traités par ICI présenteront des signes de lésions hépatiques liées au traitement par ICI et recevront un diagnostic d'hépatite liée au système immunitaire. Le traitement doit inclure l'observation et des stéroïdes à dose moyenne chez les patients asymptomatiques de bas grade (grade ≤ 2 ir-hépatite) et des stéroïdes à forte dose dans les grades supérieurs conformément aux directives européennes et américaines actuelles. Cependant, jusqu'à 25 % des patients atteints d'hépatite IR peuvent ne pas répondre correctement aux stéroïdes en raison d'une résistance primaire ou d'une rechute pendant la réduction. Ces patients doivent se voir proposer un traitement immunosuppresseur de deuxième ligne. La présente recommandation pour les patients atteints d'hépatite IR dépendante des stéroïdes est basée sur la série de cas et comprend un traitement immunosuppresseur par mycophénolate mofétil (MMF). À ce jour, aucune preuve n'existe pour quel traitement de deuxième intention choisir.

Cependant, en clinique, l'initiation du MMF peut être retardée, tandis que les patients sont généralement traités avec une dose accrue de stéroïdes. Dans certains cas, une dose accrue de stéroïdes avec une réduction progressive prolongée peut être suffisante. Nous voulons explorer si l'augmentation des doses de stéroïdes ou l'ajout de MMF est la meilleure stratégie pour la rechute de l'hépatite.

De plus, les patients présentant des signes de lésions hépatiques biliaires ou mixtes peuvent bénéficier de l'ajout d'acide ursodésoxycholique (UDCA).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

60

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Aalborg, Danemark, 9000
        • Pas encore de recrutement
        • Aalborg University Hospital
        • Contact:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Danemark, 8000
        • Recrutement
        • Aarhus University Hospital
        • Contact:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Danemark, 2100
        • Recrutement
        • Rigshospitalet
        • Contact:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Danemark, 5000
        • Recrutement
        • Odense University Hospital
        • Contact:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Danemark, 2730
        • Recrutement
        • Herlev University Hospital
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Ane S Teisner, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Eva Ellebaek, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Cohorte A :

- Paramètres hépatiques anormaux égaux à ≥ grade 3 ir-hépatite définie comme ; AST/ALT/ALP > 5 x LSN, INR ≥ 2,5 x LSN ou bilirubine > 3,0 x LSN

Cohorte B :

- Patients qui récidivent pendant ou dans un délai d'un mois après la diminution progressive de la prednisolone de ≥2 ir-hépatite égale à AST/ALT ≥3 x LSN, ALP ≥2,5 x LSN, INR ≥ 1,5 x LSN ou bilirubine ≥ 3,0 x LSN

Cohorte A et Cohorte B

  • Cancer solide confirmé histologiquement
  • Traitement avec la protéine-4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ou l'inhibiteur de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1)/du ligand de la mort cellulaire programmée-1 (PD-L1) ou une combinaison de CTLA-4 plus PD- 1 inhibiteurs dans les 6 mois
  • Âge : ≥ 18 ans
  • Femmes en âge de procréer : Test de grossesse sérique négatif et doivent utiliser une contraception efficace. Ceci s'applique à partir du dépistage et jusqu'à 6 mois après le traitement. Les pilules contraceptives, la spirale, l'injection de dépôt avec progestatif, l'implantation sous-cutanée, l'anneau vaginal hormonal et le patch de dépôt transdermique sont tous considérés comme des contraceptifs efficaces
  • Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace dès le dépistage et jusqu'à 6 mois après le traitement. Les contraceptifs efficaces sont tels que décrits ci-dessus pour la partenaire féminine. De plus, la vasectomie documentée et la stérilité ou la contraception à double barrière sont considérées comme des contraceptifs efficaces
  • Déclaration de consentement signée après avoir reçu des informations orales et écrites sur l'étude
  • Volonté de participer au traitement prévu et au suivi et capable de gérer les toxicités.

Critère d'exclusion:

  • Traitement concomitant par chimiothérapie ou tyrosine kinases ou inhibiteurs de l'angiogenèse
  • Médicaments immunosuppresseurs concomitants sauf prednisolone
  • Patients atteints de carcinome hépatocellulaire
  • Hypersensibilité connue à l'un des médicaments actifs ou excipients
  • Infection incontrôlée
  • Hépatite virale aiguë
  • Toute condition médicale qui interférera avec la conformité ou la sécurité du patient
  • Traitement simultané avec d'autres médicaments expérimentaux ou d'autres médicaments anticancéreux
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Phénylcétonurie

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Cohorte A : Stéroïdes et MMF dans l'hépatite IR de grade 3-4
Les patients atteints d'hépatite ir de grade ≥ 3 seront traités avec des stéroïdes à forte dose de 2 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Une biopsie diagnostique du foie sera effectuée. Les patients présentant des schémas de lésions hépatiques mixtes ou cholestatiques seront ajoutés à l'UDCA. L'évaluation du traitement sera effectuée après 72 heures, les patients en UDCA seront évalués le jour 7. Les patients présentant une réponse stéroïdienne suffisante définie comme une réduction ≥ 20 % de l'ALT, de l'AST, de l'ALP ou de la bilirubine au jour 4 ou au jour 7 subiront une réduction progressive des stéroïdes avec une transition vers les stéroïdes peroraux. Les patients dont la réponse initiale au traitement est insuffisante, définie comme une réduction inférieure à < 20 % des taux d'ALT, d'AST, d'ALP ou de bilirubine, sont considérés comme ayant une condition réfractaire aux stéroïdes et se verront ajouter du MMF. En cas d'absence de réponse ou d'augmentation de l'ALT, de l'AST, de l'ALP ou de la bilirubine pendant le traitement par stéroïdes plus MMF, un traitement de troisième intention peut être instauré selon l'hépatologue traitant.
Médicament: Mycophénolate mofétil
Jour 1 : MMF 500 mg deux fois par jour Jour 2 : MMF 1000 mg deux fois par jour
Autres noms:
  • Cellcept
  • Myfenax
Médicament: Solu-Médrol
2 mg/kg/jour
Autres noms:
  • Corticostéroïdes
  • Médrol
  • Méthylprednisolone
  • Stéroïde
Médicament: Acide ursodésoxycholique
Les patients présentant des lésions hépatiques mixtes ou cholestatiques recevront également de l'UDCA par voie orale en fonction du poids
Autres noms:
  • ursochol
Médicament: Comprimé de prednisone
Passer du solu-medrol IV au prednisolon peroral. Un plan de tapering sera réalisé.
Autres noms:
  • Corticostéroïdes
  • stéroïde
Comparateur actif: Cohorte B : Prednisolone versus MMF dans l'hépatite ir ≥ 2 corticodépendante (randomisée)
Les patients qui ont présenté une rechute d'hépatite IR de grade ≥ 2 pendant la réduction progressive de la prednisolone ou dans un délai d'un mois après la fin de la réduction progressive seront randomisés pour recevoir soit une dose de 100 % de la dose actuelle de stéroïdes, soit un redémarrage du stéroïde 0,5-1 mg/kg par rapport à l'ajout de MMF (si le patient a reçu de la prednisolone, le plan de réduction progressive est poursuivi, de la prednisolone jusqu'à 25 mg peut être ajoutée si cela est cliniquement indiqué). L'efficacité du traitement est évaluée au bout de sept jours, si réponse suffisante les patients poursuivent le traitement, en cas de réponse insuffisante un cross-over sera effectué.
Médicament: Mycophénolate mofétil
Jour 1 : MMF 500 mg deux fois par jour Jour 2 : MMF 1000 mg deux fois par jour
Autres noms:
  • Cellcept
  • Myfenax
Médicament: Acide ursodésoxycholique
Les patients présentant des lésions hépatiques mixtes ou cholestatiques recevront également de l'UDCA par voie orale en fonction du poids
Autres noms:
  • ursochol
Médicament: Comprimé de prednisone
Passer du solu-medrol IV au prednisolon peroral. Un plan de tapering sera réalisé.
Autres noms:
  • Corticostéroïdes
  • stéroïde

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse à l'hépatite évalués par le traitement
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 5 ans
Taux de réponse de l'hépatite évalués par le traitement avec des stéroïdes et des stéroïdes plus mycophénolate mofétil ou tacrolimus
Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 5 ans
Délai de réponse ou déclassement des lésions hépatiques en jours
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Délai de réponse ou déclassement des lésions hépatiques chez les patients atteints d'hépatite ir ≥grade 3 mesuré comme ; Jours jusqu'à une réduction ≥ 20 % des transaminases spécifiques du foie (ALT/AST) ou de la bilirubine Jours avant le passage à la prednisolone perorale et la sortie
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de rechute de l'hépatite liée au système immunitaire ≥ 2 pendant le plan de réduction progressive
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 5 ans
Pourcentage de patients présentant une rechute vers une hépatite de grade ≥ 2 pendant la prise de stéroïdes ou pendant la prise de stéroïdes plus mycophénolate mofétil ou tacrolimus.
Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 5 ans
Délai de déclassement de l'hépatotoxicité évalué par CTCAE v5.0
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 5 ans
Délai de déclassement de l'hépatotoxicité du grade 4 au grade 3, au grade 2 et au grade 1, respectivement, évalué par CTCAE v5.0
Jusqu'à la fin des études, une moyenne de 5 ans
Description des changements histopathologiques dans le tissu hépatique
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Nombre de patients atteints respectivement de lésions hépatiques hépatocellulaires, cholestatiques et mixtes, évalués par des résultats histologiques de lésion prédominante des hépatocytes, des voies biliaires ou combinés.
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Incidence des résultats anormaux des tests de laboratoire
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Incidence des résultats anormaux des tests de laboratoire dans le sang
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Doses cumulées de corticostéroïdes et de MMF respectivement
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Doses cumulées de corticostéroïdes et de MMF respectivement, pendant la période d'étude de 6 mois
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Survie sans progression du cancer à 6 mois
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Survie sans progression du cancer à 6 mois
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Taux de survie globale à 6 mois
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Taux de survie globale à 6 mois
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Biomarqueurs sanguins
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Corrélation des marqueurs immunitaires de base, de la génomique et d'autres biomarqueurs dans le sang
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Description des modifications du microbiome fécal
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans
Description des modifications du microbiome fécal et caractérisation de la prévalence de bactéries spécifiques, par ex. Faecalibacterium et Firmicutes
Jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Inge Marie Svane

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Chercheur principal: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 avril 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

7 avril 2025

Achèvement de l'étude (Anticipé)

7 novembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 mars 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 mars 2021

Première publication (Réel)

22 mars 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

14 décembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2022

Dernière vérification

1 décembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AA2032

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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