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糖皮质激素和吗替麦考酚酯治疗免疫相关性肝炎的疗效 (I-HEP)

2022年12月11日 更新者：Inge Marie Svane

免疫检查点抑制剂诱导的肝炎患者的全国前瞻性研究；肝损伤的特征、治疗结果以及在复发情况下随机分配至泼尼松龙或吗替麦考酚酯治疗

该临床试验旨在阐明和研究免疫相关性肝炎的模式以及类固醇依赖患者的最佳治疗选择。 该项目旨在前瞻性地描述免疫检查点抑制剂诱导的各种组织病理学、生化和表型肝损伤模式以及对皮质类固醇的治疗反应。 此外，将探索和比较添加二线免疫抑制药物（MMF）在类固醇难治或类固醇依赖病例中的作用。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

由于越来越多的适应症，包括其他类型的癌症、ICI 与其他抗肿瘤疗法的组合，以及最近进入辅助治疗，接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的患者数量在全球范围内不断扩大。 根据临床试验材料，几乎所有接受 ICI 治疗的患者最终都会出现任何级别的不良事件，据估计，高达 90% 的接受治疗的患者都会出现这种情况。 大约 10-30% 的接受 ICI 治疗的患者会出现与 ICI 治疗相关的肝损伤迹象，并被诊断为免疫相关肝炎。 根据目前的欧美指南，其治疗应包括对低级别无症状患者（≤2 级 ir-肝炎）的观察和中剂量类固醇和更高级别的高剂量类固醇。 然而，多达 25% 的 ir-hepatitis 患者可能由于原发性耐药或减量期间复发而对类固醇反应不佳。 应为这些患者提供二线免疫抑制治疗。 目前对类固醇依赖性 ir 肝炎患者的建议基于病例系列，包括使用吗替麦考酚酯 (MMF) 进行免疫抑制治疗。 迄今为止，尚无证据表明应选择哪种二线治疗。

然而，在临床上，MMF 的启动可能会延迟，同时，患者通常会接受增加剂量的类固醇治疗。 在某些情况下，增加类固醇剂量并延长减量时间就足够了。 我们想探索增加类固醇剂量或添加 MMF 是否是肝炎复发的最​​佳策略。

此外，有胆道或混合性肝损伤迹象的患者可能受益于添加熊去氧胆酸 (UDCA)。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

60

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 丹麦
      • Aalborg、丹麦、9000
        • 尚未招聘
        • Aalborg University Hospital
        • 接触：
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus、丹麦、8000
        • 招聘中
        • Aarhus University Hospital
        • 接触：
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen、丹麦、2100
        • 招聘中
        • Rigshospitalet
        • 接触：
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense、丹麦、5000
        • 招聘中
        • Odense University Hospital
        • 接触：
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev、Copenhagen、丹麦、2730
        • 招聘中
        • Herlev University Hospital
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Ane S Teisner, MD
        • 副研究员：
          • Eva Ellebaek, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

队列 A：

- 肝脏参数异常等于 ≥ 3 级 ir-肝炎定义为； AST/ALT/ALP >5 x ULN，INR ≥ 2.5 x ULN，或胆红素 > 3.0 x ULN

队列 B：

- 在泼尼松龙期间或一个月内复发≥2 ir-肝炎等于 AST/ALT ≥3 x ULN、ALP ≥2.5 x ULN、INR ≥ 1.5 x ULN 或胆红素 ≥ 3.0 x ULN 的患者

队列 A 和队列 B

  • 经组织学证实的实体癌
  • 用细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 或程序性细胞死亡 1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂或 CTLA-4 加 PD- 6 个月内出现 1 种抑制物
  • 年龄：≥18岁
  • 育龄妇女：血清妊娠试验阴性，必须采取有效的避孕措施。 这适用于从筛选到治疗后 6 个月。 避孕药、螺旋剂、孕激素长效注射剂、皮下植入、激素阴道环和透皮长效贴剂都被认为是有效的避孕药
  • 有育龄女性伴侣的男性必须在筛查后至治疗后 6 个月内使用有效的避孕措施。 有效的避孕药具如上所述，适用于女性伴侣。 此外，有记录的输精管切除术和不育术或双屏障避孕被认为是有效的避孕方法
  • 收到口头和书面研究信息后签署同意书
  • 愿意参与计划的治疗和随访并能够处理毒性。

排除标准：

  • 伴随化疗治疗或酪氨酸激酶或血管生成抑制剂
  • 除泼尼松龙外的伴随免疫抑制药物
  • 肝细胞癌患者
  • 已知对其中一种活性药物或赋形剂过敏
  • 不受控制的感染
  • 急性病毒性肝炎
  • 任何会影响患者依从性或安全性的医疗状况
  • 与其他实验药物或其他抗癌药物同时治疗
  • 怀孕或哺乳期女性
  • 苯丙酮尿症

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：队列 A：3-4 级过敏性肝炎中的类固醇和 MMF
患有 ≥ 3 级 ir-肝炎的患者将接受高剂量类固醇 2 mg/kg/天静脉内治疗。 将进行诊断性肝活检。 具有混合性或胆汁淤积性肝损伤模式的患者将添加 UDCA。 治疗评估将在 72 小时后进行，UDCA 患者将在第 7 天进行评估。类固醇反应充分的患者定义为 ALT、AST、ALP 或胆红素在第 4 天或第 7 天减少≥ 20% 将接受类固醇逐渐减量过渡到口服类固醇。 初始治疗反应不足的患者，定义为 ALT、AST、ALP 或胆红素降低小于 20%，被认为具有类固醇难治性病症，将被添加 MMF。 如果在使用类固醇加 MMF 治疗期间 ALT、AST、ALP 或胆红素无反应或升高，则可根据个体治疗肝病专家进行三线治疗。
药品：霉酚酸酯
第 1 天：MMF 500 毫克，每天两次 第 2 天：MMF 1000 毫克，每天两次
其他名称：
  • 赛普普
  • 灭菌素
药品：溶液-美多尔
2 毫克/千克/天
其他名称：
  • 皮质类固醇
  • 美乐
  • 甲泼尼龙
  • 类固醇
药品：熊去氧胆酸
混合型或胆汁淤积型肝损伤患者也将根据体重给予口服 UDCA
其他名称：
  • 熊胆素
药品：泼尼松片
从 solu-medrol IV 转变为口服泼尼松龙。 将执行逐渐减少的计划。
其他名称：
  • 皮质类固醇
  • 类固醇
有源比较器：队列 B：泼尼松龙与 MMF 治疗类固醇依赖性≥2 免疫性肝炎（随机）
在泼尼松龙逐渐减量期间或结束减量后一个月内经历 ≥ 2 级 ir- 肝炎复发的患者将被随机分配到当前类固醇剂量的 100% 剂量或重新开始类固醇 0.5-1 mg/kg 与添加 MMF（如果接受泼尼松龙治疗的患者继续减量计划，如果有临床指征，最多可增加 25 mg 泼尼松龙）。 7天后评估治疗效果，如果反应足够则患者继续治疗，如果反应不足将进行交叉。
药品：霉酚酸酯
第 1 天：MMF 500 毫克，每天两次 第 2 天：MMF 1000 毫克，每天两次
其他名称：
  • 赛普普
  • 灭菌素
药品：熊去氧胆酸
混合型或胆汁淤积型肝损伤患者也将根据体重给予口服 UDCA
其他名称：
  • 熊胆素
药品：泼尼松片
从 solu-medrol IV 转变为口服泼尼松龙。 将执行逐渐减少的计划。
其他名称：
  • 皮质类固醇
  • 类固醇

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
治疗评估的肝炎反应率
大体时间：通过学习完成，平均5年
类固醇和类固醇加吗替麦考酚酯或他克莫司的治疗评估肝炎反应率
通过学习完成，平均5年
以天为单位的肝损伤反应或降级时间
大体时间：直到完成学业，平均5年
≥ 3 级肝炎患者的肝损伤反应或降级时间测量为；肝脏特异性转氨酶 (ALT/AST) 或胆红素降低 ≥ 20% 的天数 转为口服泼尼松龙和出院的天数
直到完成学业，平均5年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
减量计划期间免疫相关性肝炎复发率≥2
大体时间：通过学习完成，平均5年
在类固醇期间或在类固醇加吗替麦考酚酯或他克莫司逐渐减量期间复发至 ≥ 2 级肝炎的患者百分比。
通过学习完成，平均5年
通过 CTCAE v5.0 评估的肝毒性降级时间
大体时间：通过学习完成，平均5年
由 CTCAE v5.0 评估的肝毒性分别从 4 级降级到 3 级、2 级和 1 级的时间
通过学习完成，平均5年
肝组织组织病理学改变的描述
大体时间：直到完成学业，平均5年
肝细胞性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤和混合性肝损伤的患者人数，根据肝细胞、胆管或联合损伤的主要组织学结果进行评估。
直到完成学业，平均5年
化验结果异常的发生率
大体时间：直到完成学业，平均5年
血液化验结果异常的发生率
直到完成学业，平均5年
皮质类固醇和 MMF 的累积剂量分别
大体时间：直到完成学业，平均5年
在 6 个月的研究期间分别累积皮质类固醇和 MMF 的剂量
直到完成学业，平均5年
6 个月时无癌症进展生存期
大体时间：直到完成学业，平均5年
6 个月时无癌症进展生存期
直到完成学业，平均5年
6 个月的总生存率
大体时间：直到完成学业，平均5年
6 个月的总生存率
直到完成学业，平均5年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
血液生物标志物
大体时间：直到完成学业，平均5年
血液中基线免疫标志物、基因组学和其他生物标志物的相关性
直到完成学业，平均5年
粪便微生物组变化的描述
大体时间：直到完成学业，平均5年
粪便微生物组变化的描述和特定细菌流行的特征，例如 粪杆菌和厚壁菌门
直到完成学业，平均5年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Inge Marie Svane

调查人员

  • 研究主任：Inge M Svane、Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • 首席研究员：Rikke B Holmstrøm、Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年4月7日

初级完成 (预期的)

2025年4月7日

研究完成 (预期的)

2025年11月7日

研究注册日期

首次提交

2021年3月17日

首先提交符合 QC 标准的

2021年3月19日

首次发布 (实际的)

2021年3月22日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2022年12月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年12月11日

最后验证

2022年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AA2032

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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