Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Behandlingseffekt av kortikosteroider og mykofenolatmofetil hos pasienter med immunrelatert hepatitt (I-HEP)

11. desember 2022 oppdatert av: Inge Marie Svane

En nasjonal prospektiv studie av pasienter med hepatitt indusert av immunkontrollpunkthemmere; Karakterisering av leverskade, utfall av terapi og randomisering til enten prednisolon- eller mykofenolatmofetil-behandling i tilfelle av tilbakefall

Denne kliniske studien skal avklare og undersøke mønstrene for immunrelatert hepatitt og det optimale behandlingsvalget for pasienter som er steroidavhengige. Prosjektet tar sikte på å prospektivt karakterisere de ulike histopatologiske, biokjemiske og fenotypiske leverskademønstrene indusert av immunkontrollpunkthemmere og behandlingsresponsene på kortikosteroider. Videre vil effekten av å legge til et andrelinjes immunsuppressivt medikament, enten MMF i steroid-refraktære eller steroidavhengige tilfeller bli utforsket og sammenlignet.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Antallet pasienter som behandles med immunkontrollpunkthemmere (ICI) utvides over hele verden på grunn av et økende antall indikasjoner, inkludert flere typer kreft, kombinasjon av ICI med andre antineoplastiske terapier og har nylig flyttet inn i adjuvant setting. I følge materiale fra klinisk utprøving vil nesten alle pasienter i ICI-behandling til slutt utvikle en hvilken som helst grad av en bivirkning, her, anslått hos opptil 90 prosent av behandlede pasienter. Rundt 10-30 prosent av ICI-behandlede pasienter vil vise tegn på leverskade relatert til ICI-behandling og vil bli diagnostisert med immunrelatert hepatitt. Behandlingen bør omfatte observasjon og middels dose steroider hos lavgradige asymptomatiske pasienter (grad ≤ 2 ir-hepatitt) og høydose steroider i høyere grad i henhold til gjeldende europeiske og amerikanske retningslinjer. Imidlertid kan opptil 25 prosent av pasientene med ir-hepatitt ikke reagere ordentlig på steroider på grunn av primær motstand eller tilbakefall under nedtrapping. Disse pasientene bør tilbys en annenlinjes immunsuppressiv behandling. Den nåværende anbefalingen for pasienter med steroidavhengig ir-hepatitt er basert på caseserien og inkluderer immunsuppressiv behandling med mykofenolatmofetil (MMF). Til dags dato finnes det ingen bevis for hvilken annenlinjebehandling som skal velges.

I klinikken kan imidlertid initieringen av MMF bli forsinket, mens pasienter vanligvis behandles med en økt dose steroider. I noen tilfeller kan økt dose steroider med langvarig nedtrapping være tilstrekkelig. Vi ønsker å undersøke om økte doser av steroider eller tilsetning av MMF er den beste strategien for tilbakefall av hepatitt.

I tillegg kan pasienter med tegn på biliær eller blandet leverskade ha nytte av å tilsette ursodeoksycholsyre (UDCA).

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

60

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Danmark
      • Aalborg, Danmark, 9000
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Aalborg University Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Danmark, 8000
        • Rekruttering
        • Aarhus University Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Danmark, 2100
        • Rekruttering
        • Rigshospitalet
        • Ta kontakt med:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Danmark, 5000
        • Rekruttering
        • Odense University Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Danmark, 2730
        • Rekruttering
        • Herlev University Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Underetterforsker:
          • Ane S Teisner, MD
        • Underetterforsker:
          • Eva Ellebaek, MD

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Kohort A:

- Unormale leverparametere lik ≥ grad 3 ir-hepatitt definert som; AST/ALT/ALP >5 x ULN, INR ≥ 2,5 x ULN, eller bilirubin > 3,0 x ULN

Kohort B:

- Pasienter som gjentar seg under eller innen én måned etter prednisolonnedtrapping av ≥2 ir-hepatitt lik ASAT/ALT ≥3 x ULN, ALP ≥2,5 x ULN, INR ≥ 1,5 x ULN eller bilirubin ≥ 3,0 x ULN

Kohort A og Kohort B

  • Histologisk bekreftet solid kreft
  • Behandling med cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein-4 (CTLA-4) eller programmert celledød-1 (PD-1)/programmert celledødsligand-1 (PD-L1) hemmer eller en kombinasjon av CTLA-4 pluss PD- 1 inhibitor innen 6 måneder
  • Alder: ≥ 18 år
  • Kvinner i fertil alder: Negativ serumgraviditetstest og må bruke effektiv prevensjon. Dette gjelder fra screening og til 6 måneder etter behandling. P-piller, spiral, depotinjeksjon med gestagen, subdermal implantasjon, hormonell vaginalring og transdermal depotplaster regnes som effektive prevensjonsmidler
  • Menn med kvinnelig partner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon fra screening og til 6 måneder etter behandling. Effektive prevensjonsmidler er som beskrevet ovenfor for den kvinnelige partneren. I tillegg anses dokumentert vasektomi og sterilitet eller dobbelbarriere prevensjon som effektive prevensjonsmidler
  • Signert samtykkeerklæring etter å ha mottatt muntlig og skriftlig studieinformasjon
  • Vilje til å delta i planlagt behandling og oppfølging og i stand til å håndtere toksisiteter.

Ekskluderingskriterier:

  • Samtidig kjemoterapibehandling eller tyrosinkinaser eller angiogenesehemmere
  • Samtidig immunsuppressiv medisin unntatt prednisolon
  • Pasienter med hepatocellulært karsinom
  • Kjent overfølsomhet overfor et av de aktive legemidlene eller hjelpestoffene
  • Ukontrollert infeksjon
  • Akutt viral hepatitt
  • Enhver medisinsk tilstand som vil forstyrre pasientens etterlevelse eller sikkerhet
  • Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller andre kreftmedisiner
  • Gravide eller ammende kvinner
  • Fenylketonuri

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Kohort A: Steroider og MMF i grad 3-4 ir-hepatitt
Pasienter med ≥ 3 grad ir-hepatitt vil bli behandlet med høydose steroider 2 mg/kg/dag intravenøst. En diagnostisk leverbiopsi vil bli tatt. Pasienter med blandede eller kolestatiske leverskademønstre vil bli lagt til UDCA. Behandlingsevaluering vil bli utført etter 72 timer, pasienter i UDCA vil bli evaluert vil være på dag 7. Pasienter med tilstrekkelig steroidrespons definert som ≥ 20 % reduksjon i ALAT, ASAT, ALP eller bilirubin på dag 4 eller dag 7 vil gjennomgå steroidnedtrapping med overgang til perorale steroider. Pasienter med initial utilstrekkelig behandlingsrespons, definert som mindre enn < 20 % reduksjon i ALAT, ASAT, ALP eller bilirubin, anses å ha en steroid-refraktær tilstand og vil bli lagt til MMF. Ved ingen respons eller økning av ALAT, ASAT, ALP eller bilirubin under behandling med steroider pluss MMF kan en tredjelinjebehandling introduseres i henhold til den enkelte behandlende hepatolog.
Legemiddel: Mykofenolatmofetil
Dag 1: MMF 500 mg to ganger daglig Dag 2: MMF 1000 mg to ganger daglig
Andre navn:
  • Cellcept
  • Myfenax
Legemiddel: Solu-Medrol
2 mg/kg/dag
Andre navn:
  • Kortikosteroider
  • Medrol
  • Metylprednisolon
  • Steroid
Legemiddel: Ursodeoksykolsyre
Pasienter med blandet eller kolestatisk leverskademønster vil også bli administrert peroral UDCA i henhold til vekt
Andre navn:
  • ursochol
Legemiddel: Prednison tablett
Skift fra solu-medrol IV til peroral prednisolon. En nedtrappingsplan vil bli utført.
Andre navn:
  • Kortikosteroider
  • steroid
Aktiv komparator: Kohort B: Prednisolon versus MMF ved steroidavhengig ≥2 ir-hepatitt (randomisert)
Pasienter som opplevde tilbakefall av ir-hepatitt av grad ≥2 under prednisolonnedtrapping eller innen én måned etter avsluttet nedtrapping, vil bli randomisert til enten 100 % dose av gjeldende steroiddose eller restart av steroid 0,5-1 mg/kg versus tillegg av MMF (hvis pasienten mottok prednisolon. nedtrappingsplanen herved fortsettes, prednisolon opptil 25 mg kan tilsettes hvis klinisk indisert). Behandlingseffekt vurderes etter syv dager, dersom tilstrekkelig respons fortsatte pasienten behandlingen, i tilfelle utilstrekkelig respons vil en cross-over bli utført.
Legemiddel: Mykofenolatmofetil
Dag 1: MMF 500 mg to ganger daglig Dag 2: MMF 1000 mg to ganger daglig
Andre navn:
  • Cellcept
  • Myfenax
Legemiddel: Ursodeoksykolsyre
Pasienter med blandet eller kolestatisk leverskademønster vil også bli administrert peroral UDCA i henhold til vekt
Andre navn:
  • ursochol
Legemiddel: Prednison tablett
Skift fra solu-medrol IV til peroral prednisolon. En nedtrappingsplan vil bli utført.
Andre navn:
  • Kortikosteroider
  • steroid

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Behandlingsvurderte hepatittresponsrater
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 5 år
Behandlingsbedømte hepatittresponsrater med steroider og steroider pluss enten mykofenolatmofetil eller takrolimus
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 5 år
Tid til respons eller nedgradering av leverskade på dager
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Tid til respons eller nedgradering av leverskade hos pasienter med ≥grad 3 ir-hepatitt målt som; Dager til ≥20 prosent reduksjon i leverspesifikke transaminaser (ALT/AST) eller bilirubin. Dager for overgang til peroral prednisolon og utflod
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Tilbakefallsfrekvens av immunrelatert hepatitt ≥2 under nedtrappingsplanen
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 5 år
Prosent av pasienter med tilbakefall til hepatitt grad ≥2 under steroid eller under steroid pluss enten mykofenolatmofetil eller takrolimus nedtrapping.
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 5 år
Tid til nedgradering av levertoksisitet vurdert av CTCAE v5.0
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 5 år
Tid til nedgradering av levertoksisitet fra henholdsvis grad 4 til grad 3, til grad 2 og til grad 1, vurdert av CTCAE v5.0
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 5 år
Beskrivelse av histopatologiske endringer i levervev
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Antall pasienter med henholdsvis hepatocellulær, kolestatisk og blandet leverskade, vurdert ved histologiske funn av dominerende skade på hepatocytter, galleveier eller kombinert.
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Forekomst av unormale laboratorietestresultater
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Forekomst av unormale laboratorieprøveresultater i blod
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Kumulerte doser av henholdsvis kortikosteroider og MMF
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Kumulerte doser av henholdsvis kortikosteroider og MMF i løpet av studieperioden på 6 måneder
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Kreftprogresjonsfri overlevelse ved 6 måneder
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Kreftprogresjonsfri overlevelse ved 6 måneder
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Samlet overlevelse ved 6 måneder
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Samlet overlevelse ved 6 måneder
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Biomarkører for blod
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Korrelasjon av baseline immunmarkører, genomikk og andre biomarkører i blod
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Beskrivelse av endringer i avføringsmikrobiomet
Tidsramme: Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år
Beskrivelse av endringer i det fekale mikrobiomet og karakterisering av prevalensen av spesifikke bakterier f.eks. Faecalibacterium og Firmicutes
Frem til ferdigstillelse av studiet, gjennomsnittlig 5 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Inge Marie Svane

Etterforskere

  • Studieleder: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Hovedetterforsker: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. april 2021

Primær fullføring (Forventet)

7. april 2025

Studiet fullført (Forventet)

7. november 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

17. mars 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. mars 2021

Først lagt ut (Faktiske)

22. mars 2021

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

14. desember 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. desember 2022

Sist bekreftet

1. desember 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • AA2032

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere