Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эффективность лечения кортикостероидами и микофенолата мофетилом у пациентов с иммуноассоциированным гепатитом (I-HEP)

11 декабря 2022 г. обновлено: Inge Marie Svane

Национальное проспективное исследование пациентов с гепатитом, вызванным ингибиторами иммунных контрольных точек; Характеристика повреждения печени, исход терапии и рандомизация для лечения либо преднизолоном, либо микофенолата мофетилом в случае рецидива

Целью этого клинического исследования является выяснение и изучение закономерностей иммуноассоциированного гепатита и выбор оптимального лечения для пациентов, зависимых от стероидов. Целью проекта является проспективная характеристика различных гистопатологических, биохимических и фенотипических моделей повреждения печени, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек, и терапевтических ответов на кортикостероиды. Кроме того, будет изучен и сравнен эффект добавления иммуносупрессивного препарата второй линии, либо ММФ, в стероид-резистентных или стероид-зависимых случаях.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Число пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКИ), растет во всем мире из-за увеличения числа показаний, включая дополнительные типы рака, сочетание ИКИ с другими противоопухолевыми методами лечения и недавно перешедших в режим адъювантной терапии. Согласно материалам клинических испытаний, почти у всех пациентов, проходящих лечение ИКИ, в конечном итоге разовьется неблагоприятное явление любой степени, здесь, по оценкам, у 90 процентов пациентов, получавших лечение. Примерно у 10-30 процентов пациентов, получающих ИКИ, будут проявляться признаки поражения печени, связанные с лечением ИКИ, и им будет поставлен диагноз гепатит, связанный с иммунной системой. Лечение должно включать наблюдение и средние дозы стероидов у бессимптомных пациентов с низкой степенью тяжести (ир-гепатит ≤ 2 степени) и высокие дозы стероидов у более высоких степеней в соответствии с действующими европейскими и американскими рекомендациями. Однако до 25% пациентов с ир-гепатитом могут не реагировать должным образом на стероиды из-за первичной резистентности или рецидива во время снижения дозы. Этим пациентам следует предложить иммуносупрессивную терапию второй линии. Настоящие рекомендации для пациентов со стероид-зависимым ир-гепатитом основаны на серии случаев и включают иммуносупрессивную терапию микофенолата мофетилом (ММФ). На сегодняшний день нет доказательств того, какое лечение второй линии выбрать.

Однако в клинике начало ММФ может быть отсрочено, при этом пациентов обычно лечат повышенными дозами стероидов. В некоторых случаях может быть достаточно увеличенной дозы стероидов с длительным снижением дозы. Мы хотим выяснить, являются ли повышенные дозы стероидов или добавление ММФ лучшей стратегией при рецидиве гепатита.

Кроме того, пациентам с признаками билиарного или смешанного поражения печени может помочь добавление урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

60

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Inge Marie Svane, M.D. Professor
  • Номер телефона: +38683868
  • Электронная почта: inge.marie.svane@regionh.dk

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Дания
      • Aalborg, Дания, 9000
        • Еще не набирают
        • Aalborg University Hospital
        • Контакт:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Дания, 8000
        • Рекрутинг
        • Aarhus University Hospital
        • Контакт:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Дания, 2100
        • Рекрутинг
        • Rigshospitalet
        • Контакт:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Дания, 5000
        • Рекрутинг
        • Odense University Hospital
        • Контакт:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Дания, 2730
        • Рекрутинг
        • Herlev University Hospital
        • Контакт:
        • Младший исследователь:
          • Ane S Teisner, MD
        • Младший исследователь:
          • Eva Ellebaek, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Когорта А:

- Аномальные параметры печени, соответствующие ≥ степени 3 ir-гепатита, определяемой как; АСТ/АЛТ/ЩФ >5 х ВГН, МНО ≥ 2,5 х ВГН или билирубин > 3,0 х ВГН

Когорта Б:

- Пациенты, у которых во время или в течение одного месяца после снижения дозы преднизолона рецидивирует гепатит ≥2, равный АСТ/АЛТ ≥3 х ВГН, ЩФ ≥2,5 х ВГН, МНО ≥ 1,5 х ВГН или билирубин ≥ 3,0 х ВГН

Когорта А и Когорта Б

  • Гистологически подтвержденный солидный рак
  • Лечение цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком-4 (CTLA-4) или ингибитором программируемой гибели клеток-1 (PD-1)/лиганда программируемой гибели клеток-1 (PD-L1) или комбинацией CTLA-4 плюс PD- 1 ингибиторы в течение 6 месяцев
  • Возраст: ≥ 18 лет
  • Женщины детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность и должны использовать эффективные средства контрацепции. Это относится от скрининга и до 6 месяцев после лечения. Противозачаточные таблетки, спираль, инъекция депо с гестагеном, подкожная имплантация, гормональное вагинальное кольцо и трансдермальный пластырь депо считаются эффективными противозачаточными средствами.
  • Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны использовать эффективные средства контрацепции с момента скрининга и до 6 месяцев после лечения. Эффективные противозачаточные средства для партнерши описаны выше. Кроме того, подтвержденная вазэктомия и бесплодие или двойная барьерная контрацепция считаются эффективными средствами контрацепции.
  • Подписанное заявление о согласии после получения устной и письменной информации об исследовании
  • Готовность участвовать в запланированном лечении и последующем наблюдении и способность справляться с токсичностью.

Критерий исключения:

  • Сопутствующая химиотерапия или тирозинкиназы или ингибиторы ангиогенеза
  • Одновременное применение иммунодепрессантов, кроме преднизолона.
  • Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой
  • Известная гиперчувствительность к одному из активных препаратов или вспомогательных веществ
  • Неконтролируемая инфекция
  • Острый вирусный гепатит
  • Любое медицинское состояние, которое будет мешать соблюдению режима или безопасности пациента
  • Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или другими противоопухолевыми препаратами
  • Беременные или кормящие женщины
  • Фенилкетонурия

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Назначение кроссовера
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Когорта А: Стероиды и ММФ при ир-гепатите 3-4 степени
Пациентов с ir-гепатитом ≥ 3 степени будут лечить высокими дозами стероидов 2 мг/кг/день внутривенно. Будет взята диагностическая биопсия печени. Пациентам со смешанным или холестатическим поражением печени будет добавлена ​​УДХК. Оценка лечения будет проводиться через 72 часа, пациенты с УДХК будут оцениваться на 7-й день. Пациенты с достаточным ответом на стероиды, определяемым как снижение ≥ 20% АЛТ, АСТ, ЩФ или билирубина на 4-й или 7-й день, будут постепенно снижать дозу стероидов. с переходом на пероральные стероиды. Пациенты с начальным недостаточным ответом на лечение, определяемым как снижение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ или билирубина менее чем на 20%, считаются имеющими стероид-резистентное состояние, и им будет добавлен ММФ. В случае отсутствия ответа или повышения уровня АЛТ, АСТ, ЩФ или билирубина во время лечения стероидами в сочетании с ММФ может быть введена терапия третьей линии в соответствии с рекомендациями лечащего гепатолога.
Лекарство: Микофенолят мофетил
День 1: ММФ 500 мг два раза в день День 2: ММФ 1000 мг два раза в день
Другие имена:
  • Селлсепт
  • Мифенакс
Лекарство: Солу-Медрол
2 мг/кг/день
Другие имена:
  • Кортикостероиды
  • Медрол
  • Метилпреднизолон
  • Стероидный препарат
Лекарство: Урсодезоксихолевая кислота
Пациентам со смешанным или холестатическим поражением печени также назначают пероральную УДХК в зависимости от массы тела.
Другие имена:
  • урсохол
Лекарство: Таблетка преднизона
Переход с солу-медрола внутривенно на пероральный преднизолон. Будет выполнен план сужения.
Другие имена:
  • Кортикостероиды
  • стероидный препарат
Активный компаратор: Когорта B: Преднизолон в сравнении с ММФ при стероидзависимом ≥2 ir-гепатите (рандомизированное исследование)
Пациенты, у которых развился рецидив ир-гепатита ≥2 степени во время снижения дозы преднизолона или в течение одного месяца после завершения снижения дозы, будут рандомизированы либо для получения 100% дозы текущей дозы стероида, либо для возобновления приема стероида 0,5-1 мг/кг по сравнению с добавлением ММФ (если пациент получал преднизолон, план снижения дозы продолжается, по клиническим показаниям может быть добавлен преднизолон до 25 мг). Эффективность лечения оценивают через семь дней, при достаточном ответе пациенты продолжают лечение, при недостаточном ответе проводят перекрестное лечение.
Лекарство: Микофенолят мофетил
День 1: ММФ 500 мг два раза в день День 2: ММФ 1000 мг два раза в день
Другие имена:
  • Селлсепт
  • Мифенакс
Лекарство: Урсодезоксихолевая кислота
Пациентам со смешанным или холестатическим поражением печени также назначают пероральную УДХК в зависимости от массы тела.
Другие имена:
  • урсохол
Лекарство: Таблетка преднизона
Переход с солу-медрола внутривенно на пероральный преднизолон. Будет выполнен план сужения.
Другие имена:
  • Кортикостероиды
  • стероидный препарат

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Показатели ответа на лечение гепатита, оцененные по результатам лечения
Временное ограничение: Через завершение обучения, в среднем 5 лет
Частота ответа на лечение гепатита, оцененная с помощью стероидов и стероидов в сочетании с микофенолата мофетилом или такролимусом
Через завершение обучения, в среднем 5 лет
Время до ответа или снижения тяжести поражения печени в днях
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Время до ответа или снижение степени поражения печени у пациентов с ir-гепатитом ≥3 степени измеряется как; Количество дней до ≥20-процентного снижения активности печеночных специфических трансаминаз (АЛТ/АСТ) или билирубина Количество дней до перехода на пероральный прием преднизолона и выписки
До окончания учебы в среднем 5 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота рецидивов иммуноопосредованного гепатита ≥2 во время плана снижения дозы
Временное ограничение: Через завершение обучения, в среднем 5 лет
Процент пациентов с рецидивом гепатита ≥2 степени при снижении дозы стероидов или стероидов в сочетании с микофенолата мофетилом или такролимусом.
Через завершение обучения, в среднем 5 лет
Время до снижения гепатотоксичности по шкале CTCAE v5.0
Временное ограничение: Через завершение обучения, в среднем 5 лет
Время до снижения гепатотоксичности с 4-й до 3-й, 2-й и 1-й степени соответственно по шкале CTCAE v5.0
Через завершение обучения, в среднем 5 лет
Описание гистопатологических изменений в ткани печени
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Число больных с гепатоцеллюлярным, холестатическим и смешанным поражением печени соответственно оценивается по гистологическим данным о преимущественном поражении гепатоцитов, желчных протоков или сочетанном.
До окончания учебы в среднем 5 лет
Частота аномальных результатов лабораторных анализов
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Частота аномальных результатов лабораторных анализов крови
До окончания учебы в среднем 5 лет
Суммарные дозы кортикостероидов и ММФ соответственно
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Суммарные дозы кортикостероидов и ММФ, соответственно, в течение 6-месячного периода исследования.
До окончания учебы в среднем 5 лет
Выживаемость без прогрессирования рака через 6 мес.
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Выживаемость без прогрессирования рака через 6 мес.
До окончания учебы в среднем 5 лет
Общая выживаемость через 6 мес.
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Общая выживаемость через 6 мес.
До окончания учебы в среднем 5 лет

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Биомаркеры крови
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Корреляция исходных иммунных маркеров, геномики и других биомаркеров в крови
До окончания учебы в среднем 5 лет
Описание изменений фекального микробиома
Временное ограничение: До окончания учебы в среднем 5 лет
Описание изменений фекального микробиома и характеристика преобладания определенных бактерий, например. Faecalibacterium и Firmicutes
До окончания учебы в среднем 5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Inge Marie Svane

Следователи

  • Директор по исследованиям: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Главный следователь: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

7 апреля 2021 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

7 апреля 2025 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

7 ноября 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

17 марта 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 марта 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 марта 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

14 декабря 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 декабря 2022 г.

Последняя проверка

1 декабря 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AA2032

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться