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Eficácia do Tratamento de Corticosteroides e Micofenolato de Mofetil em Pacientes com Hepatite Imune Relacionada (I-HEP)

11 de dezembro de 2022 atualizado por: Inge Marie Svane

Um estudo prospectivo nacional de pacientes com hepatite induzida por inibidores de checkpoint imunológico; Caracterização da lesão hepática, resultado da terapia e randomização para tratamento com prednisolona ou micofenolato de mofetil em caso de recaída

Este ensaio clínico visa esclarecer e investigar os padrões de hepatite imunológica e a escolha de tratamento ideal para pacientes dependentes de esteroides. O projeto visa caracterizar prospectivamente os vários padrões histopatológicos, bioquímicos e fenotípicos de lesão hepática induzida por inibidores de checkpoint imunológico e as respostas ao tratamento com corticosteróides. Além disso, o efeito da adição de uma droga imunossupressora de segunda linha, MMF em casos refratários a esteróides ou dependentes de esteróides, será explorado e comparado.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O número de pacientes tratados com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) está se expandindo em todo o mundo devido a um número crescente de indicações, incluindo tipos adicionais de câncer, combinação de ICI com outras terapias antineoplásicas e recentemente mudou para o cenário adjuvante. De acordo com material de ensaio clínico, quase todos os pacientes em tratamento com ICI acabarão por desenvolver qualquer grau de evento adverso, aqui, estimado em até 90% dos pacientes tratados. Cerca de 10 a 30% dos pacientes tratados com ICI apresentarão sinais de lesão hepática relacionados ao tratamento com ICI e serão diagnosticados com hepatite relacionada ao sistema imunológico. O tratamento aqui indicado deve incluir a observação e esteróides de média dose em pacientes assintomáticos de baixo grau (grau ≤ 2 ir-hepatite) e esteróides de alta dose em graus mais altos de acordo com as atuais diretrizes européias e americanas. No entanto, até 25 por cento dos pacientes com hepatite ir podem não responder adequadamente aos esteróides devido à resistência primária ou recaída durante a redução gradual. Esses pacientes devem receber um tratamento imunossupressor de segunda linha. A presente recomendação para pacientes com hepatite ir dependente de esteroides é baseada na série de casos e inclui tratamento imunossupressor com micofenolato de mofetil (MMF). Até o momento, não existe evidência de qual tratamento de segunda linha escolher.

No entanto, na clínica, o início do MMF pode ser retardado, enquanto os pacientes são tipicamente tratados com uma dose aumentada de esteróides. Em alguns casos, uma dose aumentada de esteróides com redução prolongada pode ser suficiente. Queremos explorar se o aumento das doses de esteróides ou a adição de MMF é a melhor estratégia para a recidiva da hepatite.

Além disso, pacientes com sinais de lesão hepática biliar ou mista podem se beneficiar da adição de ácido ursodesoxicólico (UDCA).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

60

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Dinamarca
      • Aalborg, Dinamarca, 9000
        • Ainda não está recrutando
        • Aalborg University Hospital
        • Contato:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Dinamarca, 8000
        • Recrutamento
        • Aarhus University Hospital
        • Contato:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Dinamarca, 2100
        • Recrutamento
        • Rigshospitalet
        • Contato:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Dinamarca, 5000
        • Recrutamento
        • Odense University Hospital
        • Contato:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Dinamarca, 2730
        • Recrutamento
        • Herlev University Hospital
        • Contato:
        • Subinvestigador:
          • Ane S Teisner, MD
        • Subinvestigador:
          • Eva Ellebaek, MD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

Coorte A:

- Parâmetros hepáticos anormais iguais a ≥ grau 3 ir-hepatite definida como; AST/ALT/ALP >5 x LSN, INR ≥ 2,5 x LSN ou bilirrubina > 3,0 x LSN

Coorte B:

- Pacientes que recorrem durante ou dentro de um mês após a redução gradual da prednisolona de ≥2 ir-hepatite igual a AST/ALT ≥3 x LSN, ALP ≥2,5 x LSN, INR ≥ 1,5 x LSN ou bilirrubina ≥ 3,0 x LSN

Coorte A e Coorte B

  • Câncer sólido confirmado histologicamente
  • Tratamento com proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou inibidor de morte celular programada-1 (PD-1)/ligante de morte celular programada-1 (PD-L1) ou uma combinação de CTLA-4 mais PD- 1 inibidor em 6 meses
  • Idade: ≥ 18 anos
  • Mulheres com potencial para engravidar: Teste de gravidez sérico negativo e devem usar métodos contraceptivos eficazes. Isso se aplica desde a triagem até 6 meses após o tratamento. Pílulas anticoncepcionais, espiral, injeção de depósito com gestagênico, implantação subdérmica, anel vaginal hormonal e adesivo de depósito transdérmico são todos considerados contraceptivos eficazes
  • Homens com parceiras em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes desde a triagem até 6 meses após o tratamento. Os contraceptivos eficazes são os descritos acima para a parceira. Além disso, vasectomia documentada e esterilidade ou contracepção de dupla barreira são considerados contraceptivos eficazes
  • Declaração de consentimento assinada após receber informações orais e escritas do estudo
  • Vontade de participar do tratamento planejado e acompanhamento e capacidade de lidar com toxicidades.

Critério de exclusão:

  • Tratamento concomitante de quimioterapia ou tirosina quinase ou inibidores da angiogênese
  • Medicação imunossupressora concomitante, exceto prednisolona
  • Pacientes com carcinoma hepatocelular
  • Hipersensibilidade conhecida a um dos medicamentos ativos ou excipientes
  • Infecção descontrolada
  • hepatite viral aguda
  • Qualquer condição médica que interfira na adesão ou segurança do paciente
  • Tratamento simultâneo com outras drogas experimentais ou outras drogas anticancerígenas
  • Mulheres grávidas ou amamentando
  • fenilcetonúria

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Coorte A: Esteróides e MMF na hepatite ir de grau 3-4
Pacientes com hepatite IV de grau ≥ 3 serão tratados com esteróides de alta dose 2 mg/kg/dia por via intravenosa. Uma biópsia hepática diagnóstica será realizada. Pacientes com padrões de lesões hepáticas mistas ou colestáticas receberão UDCA. A avaliação do tratamento será realizada após 72 horas, os pacientes em UDCA serão avaliados no dia 7. Os pacientes com resposta esteroide suficiente definida como redução ≥ 20% em ALT, AST, ALP ou bilirrubina no dia 4 ou dia 7 sofrerão redução gradual de esteroides com uma transição a esteróides orais. Os pacientes com resposta inicial insuficiente ao tratamento, definida como menos de < 20% de redução em ALT, AST, ALP ou bilirrubina, são considerados como tendo uma condição refratária a esteróides e serão adicionados MMF. Em caso de ausência de resposta ou aumento de ALT, AST, ALP ou bilirrubina durante o tratamento com esteróides mais MMF, um tratamento de terceira linha pode ser introduzido de acordo com o hepatologista responsável.
Medicamento: Micofenolato de Mofetil
Dia 1: MMF 500 mg duas vezes ao dia Dia 2: MMF 1000 mg duas vezes ao dia
Outros nomes:
  • Cellcept
  • Myfenax
Medicamento: Solu-Medrol
2 mg/kg/dia
Outros nomes:
  • Corticosteróides
  • Medrol
  • Metilprednisolona
  • Esteroide
Medicamento: Ácido ursodesoxicólico
Pacientes com padrão de lesão hepática mista ou colestática também receberão UDCA peroral de acordo com o peso
Outros nomes:
  • ursocol
Medicamento: Comprimido de prednisona
Mudança de solu-medrol IV para prednisolon peroral. Um plano de redução gradual será executado.
Outros nomes:
  • Corticosteróides
  • esteroide
Comparador Ativo: Coorte B: Prednisolona versus MMF em esteroides dependentes ≥2 ir-hepatite (randomizado)
Os pacientes que tiveram recidiva de hepatite ir de grau ≥2 durante a redução gradual da prednisolona ou dentro de um mês após o término da redução gradual serão randomizados para 100% da dose atual de esteróide ou reinício do esteróide 0,5-1 mg/kg versus adição de MMF (se o paciente recebeu prednisolona o plano de redução aqui continua, prednisolona até 25 mg pode ser adicionado se clinicamente indicado). A eficácia do tratamento é avaliada após sete dias, se resposta suficiente os pacientes continuaram o tratamento, em caso de resposta insuficiente será realizado um cruzamento.
Medicamento: Micofenolato de Mofetil
Dia 1: MMF 500 mg duas vezes ao dia Dia 2: MMF 1000 mg duas vezes ao dia
Outros nomes:
  • Cellcept
  • Myfenax
Medicamento: Ácido ursodesoxicólico
Pacientes com padrão de lesão hepática mista ou colestática também receberão UDCA peroral de acordo com o peso
Outros nomes:
  • ursocol
Medicamento: Comprimido de prednisona
Mudança de solu-medrol IV para prednisolon peroral. Um plano de redução gradual será executado.
Outros nomes:
  • Corticosteróides
  • esteroide

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxas de resposta à hepatite avaliadas pelo tratamento
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Taxas de resposta à hepatite avaliadas pelo tratamento com esteroides e esteroides mais micofenolato de mofetil ou tacrolimus
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Tempo de resposta ou degradação da lesão hepática em dias
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Tempo de resposta ou degradação da lesão hepática em pacientes com hepatite ir ≥grau 3 medido como; Dias para ≥20% de redução nas transaminases específicas do fígado (ALT/AST) ou bilirrubina Dias para mudar para prednisolona oral e alta
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de recaída de hepatite imunológica ≥2 durante o plano de redução gradual
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Porcentagem de pacientes com recidiva para hepatite de grau ≥2 durante esteroides ou durante esteroides mais micofenolato de mofetil ou redução gradual de tacrolimo.
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Tempo para rebaixamento da hepatotoxicidade avaliado por CTCAE v5.0
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Tempo para rebaixamento da hepatotoxicidade de grau 4 para grau 3, para grau 2 e para grau 1, respectivamente, avaliado por CTCAE v5.0
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Descrição das alterações histopatológicas no tecido hepático
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Número de pacientes com lesão hepática hepatocelular, colestática e mista, respectivamente, avaliados por achados histológicos de lesão predominante de hepatócitos, ductos biliares ou combinados.
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Incidência de resultados anormais de exames laboratoriais
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Incidência de resultados anormais de exames laboratoriais no sangue
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Doses acumuladas de corticosteroides e MMF, respectivamente
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Doses acumuladas de corticosteroides e MMF, respectivamente, durante o período de estudo de 6 meses
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Sobrevida livre de progressão do câncer em 6 meses
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Sobrevida livre de progressão do câncer em 6 meses
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Taxas de sobrevida global em 6 meses
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Taxas de sobrevida global em 6 meses
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Biomarcadores sanguíneos
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Correlação dos marcadores imunológicos basais, genômica e outros biomarcadores no sangue
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Descrição das alterações no microbioma fecal
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos
Descrição de alterações no microbioma fecal e caracterização da prevalência de bactérias específicas, por exemplo, Faecalibacterium e Firmicutes
Até a conclusão do estudo, uma média de 5 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Inge Marie Svane

Investigadores

  • Diretor de estudo: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Investigador principal: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

7 de abril de 2021

Conclusão Primária (Antecipado)

7 de abril de 2025

Conclusão do estudo (Antecipado)

7 de novembro de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

17 de março de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

19 de março de 2021

Primeira postagem (Real)

22 de março de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

14 de dezembro de 2022

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de dezembro de 2022

Última verificação

1 de dezembro de 2022

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • AA2032

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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