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Behandlungswirksamkeit von Kortikosteroiden und Mycophenolatmofetil bei Patienten mit immunvermittelter Hepatitis (I-HEP)

11. Dezember 2022 aktualisiert von: Inge Marie Svane

Eine nationale prospektive Studie von Patienten mit durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierter Hepatitis; Charakterisierung der Leberschädigung, Therapieergebnis und Randomisierung auf entweder Prednisolon- oder Mycophenolatmofetil-Behandlung im Falle eines Rückfalls

Diese klinische Studie soll die Muster der immunvermittelten Hepatitis und die optimale Behandlungswahl für Steroid-abhängige Patienten klären und untersuchen. Ziel des Projekts ist die prospektive Charakterisierung der verschiedenen histopathologischen, biochemischen und phänotypischen Leberschädigungsmuster, die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induziert werden, und der Behandlungsreaktionen auf Kortikosteroide. Darüber hinaus wird die Wirkung der Zugabe eines Zweitlinien-Immunsuppressivums, entweder MMF, in steroidrefraktären oder steroidabhängigen Fällen untersucht und verglichen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Zahl der Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt werden, wächst weltweit aufgrund einer zunehmenden Anzahl von Indikationen, einschließlich zusätzlicher Krebsarten, Kombination von ICI mit anderen antineoplastischen Therapien und hat kürzlich in das adjuvante Setting gewechselt. Laut klinischem Studienmaterial entwickeln fast alle Patienten in der ICI-Behandlung irgendwann ein unerwünschtes Ereignis jeden Grades, hier schätzungsweise bei bis zu 90 Prozent der behandelten Patienten. Etwa 10-30 Prozent der mit ICI behandelten Patienten zeigen Anzeichen einer Leberschädigung im Zusammenhang mit der ICI-Behandlung und es wird eine immunvermittelte Hepatitis diagnostiziert. Die Behandlung hiervon sollte Beobachtung und mitteldosierte Steroide bei niedriggradigen asymptomatischen Patienten (Ir-Hepatitis Grad ≤ 2) und hochdosierte Steroide in höheren Graden gemäß den aktuellen europäischen und amerikanischen Richtlinien umfassen. Allerdings sprechen bis zu 25 Prozent der Patienten mit Ir-Hepatitis aufgrund einer primären Resistenz oder eines Rückfalls während des Ausschleichens möglicherweise nicht richtig auf Steroide an. Diesen Patienten sollte eine immunsuppressive Zweitlinienbehandlung angeboten werden. Die vorliegende Empfehlung für Patienten mit steroidabhängiger IR-Hepatitis basiert auf der Fallserie und beinhaltet eine immunsuppressive Behandlung mit Mycophenolatmofetil (MMF). Bis heute gibt es keine Evidenz dafür, welche Zweitlinienbehandlung zu wählen ist.

In der Klinik kann der Beginn der MMF jedoch verzögert werden, während die Patienten in der Regel mit einer erhöhten Steroiddosis behandelt werden. In einigen Fällen kann eine erhöhte Dosis von Steroiden mit verlängertem Ausschleichen ausreichend sein. Wir wollen untersuchen, ob erhöhte Dosen von Steroiden oder die Zugabe von MMF die beste Strategie für einen Rückfall der Hepatitis ist.

Darüber hinaus können Patienten mit Anzeichen einer Gallen- oder Mischleberschädigung von der Zugabe von Ursodeoxycholsäure (UDCA) profitieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

60

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Dänemark
      • Aalborg, Dänemark, 9000
        • Noch keine Rekrutierung
        • Aalborg University Hospital
        • Kontakt:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Dänemark, 8000
        • Rekrutierung
        • Aarhus University Hospital
        • Kontakt:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Dänemark, 2100
        • Rekrutierung
        • Rigshospitalet
        • Kontakt:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Dänemark, 5000
        • Rekrutierung
        • Odense University Hospital
        • Kontakt:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Dänemark, 2730
        • Rekrutierung
        • Herlev University Hospital
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Ane S Teisner, MD
        • Unterermittler:
          • Eva Ellebaek, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Kohorte A:

- abnorme Leberwerte gleich einer Ir-Hepatitis ≥ Grad 3, definiert als; AST/ALT/ALP > 5 x ULN, INR ≥ 2,5 x ULN oder Bilirubin > 3,0 x ULN

Kohorte B:

- Patienten, die während oder innerhalb eines Monats nach dem Ausschleichen von Prednisolon von ≥2 ir-Hepatitis mit AST/ALT ≥3 x ULN, ALP ≥2,5 x ULN, INR ≥ 1,5 x ULN oder Bilirubin ≥ 3,0 x ULN erneut auftreten

Kohorte A und Kohorte B

  • Histologisch bestätigter solider Krebs
  • Behandlung mit zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein-4 (CTLA-4) oder Programmed Cell Death-1 (PD-1)/Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1)-Inhibitor oder einer Kombination aus CTLA-4 plus PD- 1 Hemmer innerhalb von 6 Monaten
  • Alter: ≥ 18 Jahre
  • Frauen im gebärfähigen Alter: Negativer Serum-Schwangerschaftstest und müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Dies gilt ab dem Screening und bis 6 Monate nach der Behandlung. Antibabypille, Spirale, Depotspritze mit Gestagen, subkutane Implantation, hormoneller Vaginalring und transdermales Depotpflaster gelten als wirksame Verhütungsmittel
  • Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Screening und bis 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wirksame Verhütungsmittel sind wie oben für die Partnerin beschrieben. Darüber hinaus gelten eine dokumentierte Vasektomie und Sterilität oder eine doppelte Barriere-Kontrazeption als wirksame Verhütungsmittel
  • Unterschriebene Einverständniserklärung nach mündlicher und schriftlicher Studieninformation
  • Bereitschaft zur Teilnahme an der geplanten Behandlung und Nachsorge und Fähigkeit zum Umgang mit Toxizitäten.

Ausschlusskriterien:

  • Begleitende Chemotherapie oder Tyrosinkinasen oder Angiogenese-Hemmer
  • Gleichzeitige immunsuppressive Medikation außer Prednisolon
  • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe
  • Unkontrollierte Infektion
  • Akute Virushepatitis
  • Jeder medizinische Zustand, der die Compliance oder Sicherheit des Patienten beeinträchtigt
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder anderen Arzneimitteln gegen Krebs
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Phenylketonurie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Kohorte A: Steroide und MMF bei Ir-Hepatitis Grad 3–4
Patienten mit Ir-Hepatitis ≥ 3. Grades werden mit hochdosierten Steroiden 2 mg/kg/Tag intravenös behandelt. Eine diagnostische Leberbiopsie wird durchgeführt. Patienten mit gemischten oder cholestatischen Leberschädigungsmustern wird UDCA hinzugefügt. Die Behandlungsbewertung wird nach 72 Stunden durchgeführt, Patienten in UDCA werden an Tag 7 bewertet. Patienten mit ausreichender Steroidreaktion, definiert als ≥ 20 % Reduktion von ALT, AST, ALP oder Bilirubin an Tag 4 oder Tag 7, werden ausgeschlichen mit einem Übergang zu peroralen Steroiden. Patienten mit anfänglich unzureichendem Ansprechen auf die Behandlung, definiert als weniger als < 20 % Reduktion von ALT, AST, ALP oder Bilirubin, gelten als steroidrefraktär und erhalten MMF. Bei fehlendem Ansprechen oder Anstieg von ALT, AST, ALP oder Bilirubin während der Behandlung mit Steroiden plus MMF kann nach Absprache mit dem behandelnden Hepatologen eine Drittlinienbehandlung eingeleitet werden.
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Tag 1: MMF 500 mg zweimal täglich Tag 2: MMF 1000 mg zweimal täglich
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfenax
Arzneimittel: Solu-Medrol
2 mg/kg/Tag
Andere Namen:
  • Kortikosteroide
  • Medrol
  • Methylprednisolon
  • Steroide
Arzneimittel: Ursodesoxycholsäure
Patienten mit gemischtem oder cholestatischem Leberschädigungsmuster wird auch perorales UDCA je nach Gewicht verabreicht
Andere Namen:
  • Ursochol
Arzneimittel: Prednison-Tablette
Umstellung von Solu-Medrol IV auf perorales Prednisolon. Ein Verjüngungsplan wird durchgeführt.
Andere Namen:
  • Kortikosteroide
  • Steroide
Aktiver Komparator: Kohorte B: Prednisolon versus MMF bei steroidabhängiger ≥2 ir-Hepatitis (randomisiert)
Patienten, bei denen während des Ausschleichens von Prednisolon oder innerhalb eines Monats nach Beendigung des Ausschleichens ein Rückfall einer Ir-Hepatitis Grad ≥ 2 aufgetreten ist, werden randomisiert entweder auf eine 100 %-Dosis der aktuellen Steroiddosis oder auf die Wiederaufnahme einer Steroiddosis von 0,5–1 mg/kg versus Zugabe von MMF (falls erforderlich) randomisiert Patient Prednisolon erhalten hat, wird der Plan zum Ausschleichen hiervon fortgesetzt, Prednisolon bis zu 25 mg kann hinzugefügt werden, wenn es klinisch indiziert ist). Die Wirksamkeit der Behandlung wird nach sieben Tagen bewertet, bei ausreichendem Ansprechen setzten die Patienten die Behandlung fort, bei unzureichendem Ansprechen wird ein Cross-Over durchgeführt.
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Tag 1: MMF 500 mg zweimal täglich Tag 2: MMF 1000 mg zweimal täglich
Andere Namen:
  • Cellcept
  • Myfenax
Arzneimittel: Ursodesoxycholsäure
Patienten mit gemischtem oder cholestatischem Leberschädigungsmuster wird auch perorales UDCA je nach Gewicht verabreicht
Andere Namen:
  • Ursochol
Arzneimittel: Prednison-Tablette
Umstellung von Solu-Medrol IV auf perorales Prednisolon. Ein Verjüngungsplan wird durchgeführt.
Andere Namen:
  • Kortikosteroide
  • Steroide

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Therapiebewertete Hepatitis-Ansprechraten
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 5 Jahre
Therapiebewertete Hepatitis-Ansprechraten mit Steroiden und Steroiden plus entweder Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 5 Jahre
Zeit bis zum Ansprechen oder Herabstufung der Leberschädigung in Tagen
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Zeit bis zum Ansprechen oder Herabstufung der Leberschädigung bei Patienten mit ir-Hepatitis ≥ Grad 3, gemessen als; Tage bis zu einer Verringerung der leberspezifischen Transaminasen (ALT/AST) oder des Bilirubins um ≥20 Prozent. Tage bis zur Umstellung auf perorales Prednisolon und Entlassung
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Schubrate der immunvermittelten Hepatitis ≥2 während des Ausschleichens
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 5 Jahre
Prozentsatz der Patienten mit einem Rückfall auf eine Hepatitis Grad ≥2 während einer Steroidbehandlung oder während einer Steroidbehandlung plus entweder Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus ausschleichend.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 5 Jahre
Zeit bis zur Herabstufung der Hepatotoxizität, bewertet durch CTCAE v5.0
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 5 Jahre
Zeit bis zur Herabstufung der Hepatotoxizität von Grad 4 auf Grad 3, auf Grad 2 bzw. auf Grad 1, beurteilt durch CTCAE v5.0
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 5 Jahre
Beschreibung histopathologischer Veränderungen im Lebergewebe
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Anzahl der Patienten mit hepatozellulärer, cholestatischer bzw. gemischter Leberschädigung, beurteilt anhand histologischer Befunde mit überwiegender Schädigung von Hepatozyten, Gallengängen oder kombiniert.
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Auftreten abnormaler Labortestergebnisse
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Auftreten von anormalen Labortestergebnissen im Blut
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Kumulierte Dosen von Kortikosteroiden bzw. MMF
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Kumulierte Dosen von Kortikosteroiden bzw. MMF während der Studiendauer von 6 Monaten
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Krebsfortschrittsfreies Überleben nach 6 Monaten
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Krebsfortschrittsfreies Überleben nach 6 Monaten
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Gesamtüberlebensraten nach 6 Monaten
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Gesamtüberlebensraten nach 6 Monaten
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Blut-Biomarker
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Korrelation der Baseline-Immunmarker, Genomik und anderer Biomarker im Blut
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Beschreibung von Veränderungen im fäkalen Mikrobiom
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre
Beschreibung von Veränderungen im fäkalen Mikrobiom und Charakterisierung der Prävalenz bestimmter Bakterien z.B. Faecalibacterium und Firmicutes
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Inge Marie Svane

Ermittler

  • Studienleiter: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Hauptermittler: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

7. April 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

7. April 2025

Studienabschluss (Voraussichtlich)

7. November 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. März 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. März 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. März 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

14. Dezember 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Dezember 2022

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AA2032

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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