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Eficacia del tratamiento con corticosteroides y micofenolato mofetilo en pacientes con hepatitis inmunorelacionada (I-HEP)

11 de diciembre de 2022 actualizado por: Inge Marie Svane

Un estudio prospectivo nacional de pacientes con hepatitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios; Caracterización de la lesión hepática, resultado de la terapia y aleatorización al tratamiento con prednisolona o micofenolato de mofetilo en caso de recaída

Este ensayo clínico es para aclarar e investigar los patrones de la hepatitis relacionada con el sistema inmunitario y la opción de tratamiento óptima para los pacientes que dependen de los esteroides. El proyecto tiene como objetivo caracterizar prospectivamente los distintos patrones histopatológicos, bioquímicos y fenotípicos de daño hepático inducidos por los inhibidores del punto de control inmunitario y las respuestas al tratamiento con corticosteroides. Además, se explorará y comparará el efecto de agregar un fármaco inmunosupresor de segunda línea, ya sea MMF en casos refractarios a esteroides o dependientes de esteroides.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El número de pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) se está expandiendo en todo el mundo debido a un número cada vez mayor de indicaciones, que incluyen tipos adicionales de cáncer, combinación de ICI con otras terapias antineoplásicas y se han trasladado recientemente al entorno adyuvante. Según el material de los ensayos clínicos, casi todos los pacientes en tratamiento con ICI eventualmente desarrollarán algún grado de evento adverso, aquí, estimado en hasta el 90 por ciento de los pacientes tratados. Alrededor del 10 al 30 por ciento de los pacientes tratados con ICI mostrarán signos de daño hepático relacionado con el tratamiento de ICI y se les diagnosticará hepatitis relacionada con el sistema inmunitario. El tratamiento de las mismas debe incluir observación y esteroides a dosis medias en pacientes asintomáticos de bajo grado (grado ≤ 2 ir-hepatitis) y esteroides a dosis altas en grados superiores según las guías europeas y americanas vigentes. Sin embargo, hasta el 25 por ciento de los pacientes con ir-hepatitis pueden no responder adecuadamente a los esteroides debido a una resistencia primaria o una recaída durante la reducción gradual. A estos pacientes se les debe ofrecer un tratamiento inmunosupresor de segunda línea. La presente recomendación para pacientes con ir-hepatitis dependiente de esteroides se basa en series de casos e incluye tratamiento inmunosupresor con micofenolato mofetilo (MMF). Hasta la fecha, no existe evidencia sobre qué tratamiento de segunda línea elegir.

Sin embargo, en la clínica, el inicio de MMF puede retrasarse, mientras tanto, los pacientes suelen ser tratados con una dosis mayor de esteroides. En algunos casos, puede ser suficiente un aumento de la dosis de esteroides con una disminución prolongada. Queremos explorar si aumentar las dosis de esteroides o agregar MMF es la mejor estrategia para la recaída de la hepatitis.

Además, los pacientes con signos de lesión biliar o hepática mixta pueden beneficiarse al agregar ácido ursodesoxicólico (UDCA).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

60

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Dinamarca
      • Aalborg, Dinamarca, 9000
        • Aún no reclutando
        • Aalborg University Hospital
        • Contacto:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Dinamarca, 8000
        • Reclutamiento
        • Aarhus University Hospital
        • Contacto:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Dinamarca, 2100
        • Reclutamiento
        • Rigshospitalet
        • Contacto:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Dinamarca, 5000
        • Reclutamiento
        • Odense University Hospital
        • Contacto:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Dinamarca, 2730
        • Reclutamiento
        • Herlev University Hospital
        • Contacto:
        • Sub-Investigador:
          • Ane S Teisner, MD
        • Sub-Investigador:
          • Eva Ellebaek, MD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

Cohorte A:

- Parámetros hepáticos anormales iguales a ≥ grado 3 ir-hepatitis definida como; AST/ALT/ALP >5 x ULN, INR ≥ 2,5 x ULN o bilirrubina > 3,0 x ULN

Cohorte B:

- Pacientes que recurren durante o dentro de un mes de la reducción gradual de la prednisolona de ≥2 ir-hepatitis igual a AST/ALT ≥3 x ULN, ALP ≥2,5 x ULN, INR ≥ 1,5 x ULN o bilirrubina ≥ 3,0 x ULN

Cohorte A y Cohorte B

  • Cáncer sólido confirmado histológicamente
  • Tratamiento con proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o inhibidor de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) o una combinación de CTLA-4 más PD- 1 inhibidores en 6 meses
  • Edad: ≥ 18 años
  • Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa y deben usar métodos anticonceptivos efectivos. Esto se aplica desde la selección y hasta 6 meses después del tratamiento. Las píldoras anticonceptivas, la espiral, la inyección de depósito con gestágeno, la implantación subdérmica, el anillo vaginal hormonal y el parche de depósito transdérmico se consideran anticonceptivos eficaces.
  • Los hombres con pareja femenina en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde la selección y hasta 6 meses después del tratamiento. Los anticonceptivos efectivos son los descritos anteriormente para la pareja femenina. Además, la vasectomía documentada y la esterilidad o la anticoncepción de doble barrera se consideran anticonceptivos eficaces.
  • Declaración de consentimiento firmada después de recibir información oral y escrita del estudio
  • Voluntad de participar en el tratamiento y seguimiento planificado y capaz de manejar toxicidades.

Criterio de exclusión:

  • Tratamiento concomitante de quimioterapia o tirosina quinasas o inhibidores de la angiogénesis
  • Medicamentos inmunosupresores concomitantes excepto prednisolona
  • Pacientes con carcinoma hepatocelular
  • Hipersensibilidad conocida a uno de los fármacos activos o excipientes
  • Infección descontrolada
  • Hepatitis viral aguda
  • Cualquier condición médica que interfiera con el cumplimiento o la seguridad del paciente
  • Tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales u otros medicamentos contra el cáncer
  • Hembras embarazadas o lactantes
  • Fenilcetonuria

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Cohorte A: esteroides y MMF en grado 3-4 ir-hepatitis
Los pacientes con hepatitis ir de grado ≥ 3 serán tratados con dosis altas de esteroides de 2 mg/kg/día por vía intravenosa. Se tomará una biopsia hepática diagnóstica. A los pacientes con patrones de lesión hepática mixtos o colestásicos se les añadirá UDCA. La evaluación del tratamiento se realizará después de 72 horas, los pacientes en UDCA serán evaluados el día 7. Los pacientes con una respuesta esteroide suficiente definida como una reducción de ≥ 20 % en ALT, AST, ALP o bilirrubina en el día 4 o el día 7 se someterán a una reducción gradual de esteroides con una transición a esteroides perorales. Se considera que los pacientes con una respuesta inicial insuficiente al tratamiento, definida como menos de < 20% de reducción en ALT, AST, ALP o bilirrubina, tienen una condición refractaria a los esteroides y se les agregará MMF. En caso de ausencia de respuesta o aumento de ALT, AST, ALP o bilirrubina durante el tratamiento con esteroides más MMF, se puede iniciar un tratamiento de tercera línea según el hepatólogo tratante individual.
Droga: Micofenolato de mofetilo
Día 1: MMF 500 mg dos veces al día Día 2: MMF 1000 mg dos veces al día
Otros nombres:
  • Cellcept
  • Mifenax
Droga: Solu-Medrol
2 mg/kg/día
Otros nombres:
  • Corticosteroides
  • Medrol
  • Metilprednisolona
  • Esteroide
Droga: Ácido ursodesoxicólico
A los pacientes con patrón de lesión hepática mixto o colestásico también se les administrará AUDC peroral según peso
Otros nombres:
  • Ursochol
Droga: Tableta de prednisona
Cambio de solu-medrol IV a prednisolona peroral. Se realizará un plan de reducción.
Otros nombres:
  • Corticosteroides
  • esteroide
Comparador activo: Cohorte B: prednisolona versus MMF en ≥2 ir-hepatitis dependiente de esteroides (aleatorizado)
Los pacientes que experimentaron una recaída de ir-hepatitis de grado ≥2 durante la reducción gradual de la prednisolona o dentro de un mes después de finalizar la reducción gradual serán aleatorizados para recibir una dosis del 100 % de la dosis actual de esteroides o reiniciar el esteroide 0,5-1 mg/kg versus agregar MMF (si el el paciente recibió prednisolona, ​​se continúa con el plan de reducción gradual del presente documento, se puede agregar prednisolona hasta 25 mg si está clínicamente indicado). La eficacia del tratamiento se evalúa después de siete días, si la respuesta es suficiente, los pacientes continúan con el tratamiento; en caso de respuesta insuficiente, se realizará un cruzamiento.
Droga: Micofenolato de mofetilo
Día 1: MMF 500 mg dos veces al día Día 2: MMF 1000 mg dos veces al día
Otros nombres:
  • Cellcept
  • Mifenax
Droga: Ácido ursodesoxicólico
A los pacientes con patrón de lesión hepática mixto o colestásico también se les administrará AUDC peroral según peso
Otros nombres:
  • Ursochol
Droga: Tableta de prednisona
Cambio de solu-medrol IV a prednisolona peroral. Se realizará un plan de reducción.
Otros nombres:
  • Corticosteroides
  • esteroide

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasas de respuesta a la hepatitis evaluadas por el tratamiento
Periodo de tiempo: Al finalizar los estudios, un promedio de 5 años
Tasas de respuesta a la hepatitis evaluadas por tratamiento con esteroides y esteroides más micofenolato mofetilo o tacrolimus
Al finalizar los estudios, un promedio de 5 años
Tiempo de respuesta o degradación de la lesión hepática en días
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Tiempo hasta la respuesta o degradación de la lesión hepática en pacientes con hepatitis ir ≥ grado 3 medido como; Días para una reducción de ≥20 por ciento en las transaminasas específicas del hígado (ALT/AST) o bilirrubina Días para cambiar a prednisolona peroral y alta
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de recaída de hepatitis relacionada con el sistema inmunitario ≥2 durante el plan de reducción gradual
Periodo de tiempo: Al finalizar los estudios, un promedio de 5 años
Porcentaje de pacientes con recaída a hepatitis de grado ≥2 durante la administración de esteroides o durante la reducción gradual de esteroides más micofenolato mofetilo o tacrolimus.
Al finalizar los estudios, un promedio de 5 años
Tiempo hasta la degradación de la hepatotoxicidad evaluada por CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: Al finalizar los estudios, un promedio de 5 años
Tiempo hasta la degradación de la hepatotoxicidad del grado 4 al grado 3, al grado 2 y al grado 1, respectivamente, evaluado por CTCAE v5.0
Al finalizar los estudios, un promedio de 5 años
Descripción de los cambios histopatológicos en el tejido hepático
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Número de pacientes con lesión hepática hepatocelular, colestásica y mixta respectivamente, evaluados por hallazgos histológicos de lesión predominante de hepatocitos, vías biliares o combinadas.
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Incidencia de resultados anormales de pruebas de laboratorio
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Incidencia de resultados anormales de pruebas de laboratorio en sangre
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Dosis acumuladas de corticoides y MMF respectivamente
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Dosis acumuladas de corticoides y MMF respectivamente, durante el periodo de estudio de 6 meses
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Supervivencia libre de progresión del cáncer a los 6 meses
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Supervivencia libre de progresión del cáncer a los 6 meses
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Tasas de supervivencia global a los 6 meses
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Tasas de supervivencia global a los 6 meses
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Biomarcadores sanguíneos
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Correlación de los marcadores inmunitarios basales, genómicos y otros biomarcadores en sangre
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Descripción de los cambios en el microbioma fecal
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.
Descripción de los cambios en el microbioma fecal y caracterización de la prevalencia de bacterias específicas, p. Faecalibacterium y Firmicutes
Hasta la finalización del estudio, una media de 5 años.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Inge Marie Svane

Investigadores

  • Director de estudio: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Investigador principal: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de abril de 2021

Finalización primaria (Anticipado)

7 de abril de 2025

Finalización del estudio (Anticipado)

7 de noviembre de 2025

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

17 de marzo de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de marzo de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

22 de marzo de 2021

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

14 de diciembre de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de diciembre de 2022

Última verificación

1 de diciembre de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • AA2032

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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