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Efficacia del trattamento con corticosteroidi e micofenolato mofetile in pazienti con epatite immunocorrelata (I-HEP)

11 dicembre 2022 aggiornato da: Inge Marie Svane

Uno studio prospettico nazionale su pazienti con epatite indotta da inibitori del checkpoint immunitario; Caratterizzazione del danno epatico, esito della terapia e randomizzazione al trattamento con prednisolone o micofenolato mofetile in caso di recidiva

Questo studio clinico ha lo scopo di chiarire e indagare i modelli di epatite immuno-correlata e la scelta terapeutica ottimale per i pazienti che sono dipendenti da steroidi. Il progetto mira a caratterizzare in modo prospettico i vari modelli di danno epatico istopatologico, biochimico e fenotipico indotti dagli inibitori del checkpoint immunitario e le risposte al trattamento ai corticosteroidi. Inoltre, verrà esplorato e confrontato l'effetto dell'aggiunta di un farmaco immunosoppressore di seconda linea, MMF nei casi refrattari agli steroidi o dipendenti dagli steroidi.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il numero di pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) si sta espandendo in tutto il mondo a causa di un numero crescente di indicazioni, inclusi ulteriori tipi di cancro, combinazione di ICI con altre terapie antineoplastiche e sono recentemente passati al setting adiuvante. Secondo il materiale della sperimentazione clinica, quasi tutti i pazienti in trattamento con ICI alla fine svilupperanno eventi avversi di qualsiasi grado, qui stimati fino al 90% dei pazienti trattati. Circa il 10-30% dei pazienti trattati con ICI mostrerà segni di danno epatico correlato al trattamento con ICI e verrà diagnosticata un'epatite immuno-correlata. Il trattamento di questo dovrebbe includere l'osservazione e gli steroidi a dose media in pazienti asintomatici di basso grado (grado ≤ 2 ir-epatite) e steroidi ad alte dosi in gradi più alti secondo le attuali linee guida europee e americane. Tuttavia, fino al 25% dei pazienti con ir-epatite potrebbe non rispondere adeguatamente agli steroidi a causa della resistenza primaria o della ricaduta durante la riduzione graduale. A questi pazienti dovrebbe essere offerto un trattamento immunosoppressivo di seconda linea. La presente raccomandazione per i pazienti con ir-epatite steroide-dipendente si basa sulla serie di casi e include il trattamento immunosoppressivo con micofenolato mofetile (MMF). Ad oggi, non esistono prove per quale trattamento di seconda linea scegliere.

Tuttavia, in clinica, l'inizio del MMF può essere ritardato, nel frattempo i pazienti vengono generalmente trattati con una dose maggiore di steroidi. In alcuni casi, può essere sufficiente un aumento della dose di steroidi con riduzione graduale prolungata. Vogliamo esplorare se l'aumento delle dosi di steroidi o l'aggiunta di MMF è la migliore strategia per la ricaduta dell'epatite.

Inoltre, i pazienti con segni di danno epatico biliare o misto possono trarre beneficio dall'aggiunta di acido ursodesossicolico (UDCA).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

60

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Danimarca
      • Aalborg, Danimarca, 9000
        • Non ancora reclutamento
        • Aalborg University Hospital
        • Contatto:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Danimarca, 8000
        • Reclutamento
        • Aarhus University Hospital
        • Contatto:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Danimarca, 2100
        • Reclutamento
        • Rigshospitalet
        • Contatto:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Danimarca, 5000
        • Reclutamento
        • Odense University Hospital
        • Contatto:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Danimarca, 2730
        • Reclutamento
        • Herlev University Hospital
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Ane S Teisner, MD
        • Sub-investigatore:
          • Eva Ellebaek, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

Coorte A:

- Parametri epatici anormali pari a ≥ grado 3 ir-epatite definita come; AST/ALT/ALP >5 x ULN, INR ≥ 2,5 x ULN o bilirubina > 3,0 x ULN

Gruppo B:

- Pazienti che recidivano durante o entro un mese dalla riduzione graduale del prednisolone di ≥2 ir-epatite pari a AST/ALT ≥3 x ULN, ALP ≥2,5 x ULN, INR ≥ 1,5 x ULN o bilirubina ≥ 3,0 x ULN

Coorte A e Coorte B

  • Cancro solido istologicamente confermato
  • Trattamento con inibitore della proteina-4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o inibitore della morte cellulare programmata-1 (PD-1)/morte cellulare programmata-1 (PD-L1) o una combinazione di CTLA-4 più PD- 1 inibitori entro 6 mesi
  • Età: ≥ 18 anni
  • Donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo e devono usare una contraccezione efficace. Questo vale dallo screening e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Pillole anticoncezionali, spirale, iniezione depot con gestagen, impianto sottocutaneo, anello vaginale ormonale e cerotto transdermico sono tutti considerati contraccettivi efficaci
  • Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono usare una contraccezione efficace dallo screening e fino a 6 mesi dopo il trattamento. I contraccettivi efficaci sono quelli descritti sopra per la partner femminile. Inoltre, la vasectomia documentata e la sterilità o la contraccezione a doppia barriera sono considerate contraccettivi efficaci
  • Dichiarazione di consenso firmata dopo aver ricevuto informazioni sullo studio orale e scritto
  • Disponibilità a partecipare al trattamento e al follow-up pianificati e in grado di gestire le tossicità.

Criteri di esclusione:

  • Trattamento concomitante chemioterapico o tirosina chinasi o inibitori dell'angiogenesi
  • Farmaci immunosoppressivi concomitanti ad eccezione del prednisolone
  • Pazienti con carcinoma epatocellulare
  • Ipersensibilità nota a uno dei farmaci attivi o degli eccipienti
  • Infezione incontrollata
  • Epatite virale acuta
  • Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la compliance o la sicurezza del paziente
  • Trattamento simultaneo con altri farmaci sperimentali o altri farmaci antitumorali
  • Donne incinte o che allattano
  • Fenilchetonuria

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Coorte A: Steroidi e MMF nell'epatite ir di grado 3-4
I pazienti con epatite ir di grado ≥ 3 saranno trattati con steroidi ad alto dosaggio 2 mg/kg/giorno per via endovenosa. Verrà eseguita una biopsia epatica diagnostica. I pazienti con pattern di danno epatico misto o colestatico verranno aggiunti all'UDCA. La valutazione del trattamento verrà eseguita dopo 72 ore, i pazienti in UDCA saranno valutati il ​​giorno 7. I pazienti con una risposta steroidea sufficiente definita come riduzione ≥ 20% di ALT, AST, ALP o bilirubina al giorno 4 o al giorno 7 saranno sottoposti a riduzione graduale degli steroidi con una transizione agli steroidi orali. I pazienti con una risposta iniziale al trattamento insufficiente, definita come <20% di riduzione di ALT, AST, ALP o bilirubina, sono considerati refrattari agli steroidi e verranno aggiunti MMF. In caso di mancata risposta o aumento di ALT, AST, ALP o bilirubina durante il trattamento con steroidi più MMF, può essere introdotto un trattamento di terza linea secondo il singolo epatologo curante.
Droga: Micofenolato Mofetile
Giorno 1: MMF 500 mg due volte al giorno Giorno 2: MMF 1000 mg due volte al giorno
Altri nomi:
  • Cellcept
  • Myfenax
Droga: Solu-Medrol
2mg/kg/giorno
Altri nomi:
  • Corticosteroidi
  • Medrol
  • Metilprednisolone
  • Steroide
Droga: Acido ursodesossicolico
Ai pazienti con pattern di danno epatico misto o colestatico verrà somministrato anche UDCA per via orale in base al peso
Altri nomi:
  • urschol
Droga: Compressa di prednisone
Passaggio da solu-medrol IV a prednisolon orale. Verrà eseguito un piano di tapering.
Altri nomi:
  • Corticosteroidi
  • steroide
Comparatore attivo: Coorte B: Prednisolone vs MMF nell'epatite steroide-dipendente ≥2 ir (randomizzata)
I pazienti che hanno manifestato recidiva di ir-epatite di grado ≥2 durante la riduzione graduale del prednisolone o entro un mese dalla fine della riduzione graduale saranno randomizzati al 100% della dose attuale di steroidi o alla ripresa della somministrazione di steroidi 0,5-1 mg/kg rispetto all'aggiunta di MMF (se il paziente ha ricevuto prednisolone il piano di riduzione del presente documento è continuato, prednisolone fino a 25 mg può essere aggiunto se clinicamente indicato). L'efficacia del trattamento viene valutata dopo sette giorni, se la risposta è sufficiente i pazienti hanno continuato il trattamento, in caso di risposta insufficiente verrà eseguito un cross-over.
Droga: Micofenolato Mofetile
Giorno 1: MMF 500 mg due volte al giorno Giorno 2: MMF 1000 mg due volte al giorno
Altri nomi:
  • Cellcept
  • Myfenax
Droga: Acido ursodesossicolico
Ai pazienti con pattern di danno epatico misto o colestatico verrà somministrato anche UDCA per via orale in base al peso
Altri nomi:
  • urschol
Droga: Compressa di prednisone
Passaggio da solu-medrol IV a prednisolon orale. Verrà eseguito un piano di tapering.
Altri nomi:
  • Corticosteroidi
  • steroide

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tassi di risposta dell'epatite valutati dal trattamento
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 5 anni
Tassi di risposta dell'epatite valutati dal trattamento con steroidi e steroidi più micofenolato mofetile o tacrolimus
Attraverso il completamento degli studi, una media di 5 anni
Tempo di risposta o declassamento del danno epatico in giorni
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Tempo di risposta o declassamento del danno epatico in pazienti con epatite ir ≥grado 3 misurato come; Giorni fino a una riduzione ≥20% delle transaminasi epatiche specifiche (ALT/AST) o della bilirubina Giorni per passare al prednisolone per via orale e dimissione
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di recidiva di epatite immuno-correlata ≥2 durante il piano di riduzione graduale
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 5 anni
Percentuale di pazienti con recidiva a epatite di grado ≥2 durante steroidi o durante steroidi più micofenolato mofetile o tacrolimus.
Attraverso il completamento degli studi, una media di 5 anni
Tempo di declassamento dell'epatotossicità valutato da CTCAE v5.0
Lasso di tempo: Attraverso il completamento degli studi, una media di 5 anni
Tempo al declassamento dell'epatotossicità dal grado 4 al grado 3, al grado 2 e al grado 1, rispettivamente, valutato da CTCAE v5.0
Attraverso il completamento degli studi, una media di 5 anni
Descrizione dei cambiamenti istopatologici nel tessuto epatico
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Numero di pazienti rispettivamente con danno epatocellulare, colestatico e misto, valutato in base ai risultati istologici di danno predominante agli epatociti, ai dotti biliari o combinato.
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Incidenza di risultati anomali dei test di laboratorio
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Incidenza di risultati anomali dei test di laboratorio nel sangue
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Rispettivamente dosi cumulative di corticosteroidi e MMF
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Dosi cumulative rispettivamente di corticosteroidi e MMF durante il periodo di studio di 6 mesi
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Sopravvivenza libera da progressione del cancro a 6 mesi
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Sopravvivenza libera da progressione del cancro a 6 mesi
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Tassi di sopravvivenza globale a 6 mesi
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Tassi di sopravvivenza globale a 6 mesi
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Biomarcatori del sangue
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Correlazione dei marcatori immunitari di base, genomica e altri biomarcatori nel sangue
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Descrizione dei cambiamenti nel microbioma fecale
Lasso di tempo: Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni
Descrizione dei cambiamenti nel microbioma fecale e caratterizzazione della prevalenza di batteri specifici, ad es. Faecalibacterium e Firmicutes
Fino al completamento dello studio, una media di 5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Inge Marie Svane

Investigatori

  • Direttore dello studio: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Investigatore principale: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 aprile 2021

Completamento primario (Anticipato)

7 aprile 2025

Completamento dello studio (Anticipato)

7 novembre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

17 marzo 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 marzo 2021

Primo Inserito (Effettivo)

22 marzo 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

14 dicembre 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 dicembre 2022

Ultimo verificato

1 dicembre 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • AA2032

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Epatite, indotta da farmaci

Prove cliniche su Micofenolato Mofetile

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