Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Behandlingseffekt av kortikosteroider och mykofenolatmofetil hos patienter med immunrelaterad hepatit (I-HEP)

11 december 2022 uppdaterad av: Inge Marie Svane

En nationell prospektiv studie av patienter med hepatit inducerad av Immune Checkpoint Inhibitors; Karakterisering av leverskada, behandlingsresultat och randomisering till antingen prednisolon- eller mykofenolatmofetilbehandling i fall av återfall

Denna kliniska prövning är att klargöra och undersöka mönstren för immunrelaterad hepatit och det optimala behandlingsvalet för patienter som är steroidberoende. Projektet syftar till att prospektivt karakterisera de olika histopatologiska, biokemiska och fenotypiska leverskademönster som induceras av immunkontrollpunktshämmare och behandlingssvaren på kortikosteroider. Dessutom kommer effekten av att lägga till ett andra linjens immunsuppressivt läkemedel, antingen MMF i steroidrefraktära eller steroidberoende fall, undersökas och jämföras.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Antalet patienter som behandlas med immunkontrollpunktshämmare (ICI) växer över hela världen på grund av ett ökande antal indikationer, inklusive ytterligare typer av cancer, kombination av ICI med andra antineoplastiska terapier och har nyligen flyttat in i adjuvansmiljön. Enligt material från kliniska prövningar kommer nästan alla patienter i ICI-behandling så småningom att utveckla vilken grad av biverkning som helst, här, uppskattningsvis hos upp till 90 procent av de behandlade patienterna. Omkring 10-30 procent av ICI-behandlade patienter kommer att visa tecken på leverskada relaterade till ICI-behandling och kommer att få diagnosen immunrelaterad hepatit. Behandlingen härav bör inkludera observation och medeldoser av steroider hos låggradiga asymtomatiska patienter (grad ≤ 2 ir-hepatit) och högdossteroider i högre grad enligt gällande europeiska och amerikanska riktlinjer. Men upp till 25 procent av patienterna med ir-hepatit kanske inte svarar korrekt på steroider på grund av primär resistens eller återfall under nedtrappning. Dessa patienter bör erbjudas en andra linjens immunsuppressiv behandling. Den nuvarande rekommendationen för patienter med steroidberoende ir-hepatit är baserad på fallserien och inkluderar immunsuppressiv behandling med mykofenolatmofetil (MMF). Hittills finns det inga bevis för vilken andrahandsbehandling man ska välja.

På kliniken kan initieringen av MMF dock försenas, medan patienterna vanligtvis behandlas med en ökad dos av steroider. I vissa fall kan en ökad dos av steroider med långvarig nedtrappning vara tillräcklig. Vi vill undersöka om ökade doser av steroider eller tillsats av MMF är den bästa strategin för återfall av hepatit.

Dessutom kan patienter med tecken på gall- eller blandad leverskada dra nytta av att lägga till ursodeoxicholsyra (UDCA).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Förväntat)

60

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Danmark
      • Aalborg, Danmark, 9000
        • Har inte rekryterat ännu
        • Aalborg University Hospital
        • Kontakt:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Danmark, 8000
        • Rekrytering
        • Aarhus University Hospital
        • Kontakt:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Danmark, 2100
        • Rekrytering
        • Rigshospitalet
        • Kontakt:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Danmark, 5000
        • Rekrytering
        • Odense University Hospital
        • Kontakt:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Danmark, 2730
        • Rekrytering
        • Herlev University Hospital
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Ane S Teisner, MD
        • Underutredare:
          • Eva Ellebaek, MD

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

Kohort A:

- Onormala leverparametrar lika med ≥ grad 3 ir-hepatit definierad som; AST/ALT/ALP >5 x ULN, INR ≥ 2,5 x ULN eller bilirubin > 3,0 x ULN

Kohort B:

- Patienter som återkommer under eller inom en månad efter prednisolonnedskärning av ≥2 ir-hepatit lika med AST/ALT ≥3 x ULN, ALP ≥2,5 x ULN, INR ≥ 1,5 x ULN eller bilirubin ≥ 3,0 x ULN

Kohort A och Kohort B

  • Histologiskt bekräftad solid cancer
  • Behandling med cytotoxisk T-lymfocyt-associerat protein-4 (CTLA-4) eller programmerad celldöd-1 (PD-1)/programmerad celldödsligand-1 (PD-L1)-hämmare eller en kombination av CTLA-4 plus PD- 1 hämmare inom 6 månader
  • Ålder: ≥ 18 år
  • Kvinnor i fertil ålder: Negativt serumgraviditetstest och måste använda effektivt preventivmedel. Detta gäller från screening och fram till 6 månader efter behandling. P-piller, spiral, depåinjektion med gestagen, subdermal implantation, hormonell vaginalring och transdermal depåplåster anses alla vara effektiva preventivmedel
  • Män med kvinnlig partner i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel från screening och fram till 6 månader efter behandling. Effektiva preventivmedel är enligt beskrivningen ovan för den kvinnliga partnern. Dessutom anses dokumenterad vasektomi och sterilitet eller dubbelbarriär preventivmedel som effektiva preventivmedel
  • Undertecknat samtycke efter att ha fått muntlig och skriftlig studieinformation
  • Vilja att delta i den planerade behandlingen och uppföljningen samt kan hantera toxiciteter.

Exklusions kriterier:

  • Samtidig kemoterapibehandling eller tyrosinkinaser eller angiogeneshämmare
  • Samtidig immunsuppressiv medicin utom prednisolon
  • Patienter med hepatocellulärt karcinom
  • Känd överkänslighet mot något av de aktiva läkemedlen eller hjälpämnena
  • Okontrollerad infektion
  • Akut viral hepatit
  • Alla medicinska tillstånd som kommer att störa patientens efterlevnad eller säkerhet
  • Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller andra läkemedel mot cancer
  • Gravida eller ammande kvinnor
  • Fenylketonuri

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Kohort A: Steroider och MMF i grad 3-4 ir-hepatit
Patienter med ≥ 3 grad ir-hepatit kommer att behandlas med högdos steroider 2 mg/kg/dag intravenöst. En diagnostisk leverbiopsi kommer att tas. Patienter med blandade eller kolestatiska leverskada kommer att läggas till UDCA. Behandlingsutvärdering kommer att utföras efter 72 timmar, patienter i UDCA kommer att utvärderas på dag 7. Patienter med tillräckligt steroidsvar definierat som ≥ 20 % minskning av ALAT, ASAT, ALP eller bilirubin på dag 4 eller dag 7 kommer att genomgå nedtrappning av steroider med en övergång till perorala steroider. Patienter med initialt otillräckligt behandlingssvar, definierat som mindre än < 20 % minskning av ALAT, ASAT, ALP eller bilirubin, anses ha ett steroidrefraktärt tillstånd och kommer att tillsättas MMF. Vid utebliven respons eller ökning av ALAT, ASAT, ALP eller bilirubin under behandling med steroider plus MMF kan en tredje linjens behandling införas enligt den individuella behandlande hepatologen.
Läkemedel: Mykofenolatmofetil
Dag 1: MMF 500 mg två gånger om dagen Dag 2: MMF 1000 mg två gånger om dagen
Andra namn:
  • Cellcept
  • Myfenax
Läkemedel: Solu-Medrol
2 mg/kg/dag
Andra namn:
  • Kortikosteroider
  • Medrol
  • Metylprednisolon
  • Steroid
Läkemedel: Ursodeoxicholsyra
Patienter med blandat eller kolestatiskt leverskademönster kommer också att administreras peroral UDCA beroende på vikt
Andra namn:
  • ursochol
Läkemedel: Prednison tablett
Skift från solu-medrol IV till peroralt prednisolon. En nedtrappningsplan kommer att genomföras.
Andra namn:
  • Kortikosteroider
  • steroid
Aktiv komparator: Kohort B: Prednisolon kontra MMF vid steroidberoende ≥2 ir-hepatit (randomiserad)
Patienter som upplevde återfall av ir-hepatit av grad ≥2 under prednisolonnedtrappning eller inom en månad efter avslutad nedtrappning kommer att randomiseras till antingen 100 % dos av aktuell steroiddos eller återstart av steroid 0,5-1 mg/kg jämfört med tillägg av MMF (om patienten fick prednisolon. nedtrappningsplanen fortsätter, prednisolon upp till 25 mg kan tillsättas om det är kliniskt indicerat). Behandlingseffekten utvärderas efter sju dagar, om tillräckligt svar fortsatte patienten behandlingen, i händelse av otillräckligt svar kommer en cross-over att utföras.
Läkemedel: Mykofenolatmofetil
Dag 1: MMF 500 mg två gånger om dagen Dag 2: MMF 1000 mg två gånger om dagen
Andra namn:
  • Cellcept
  • Myfenax
Läkemedel: Ursodeoxicholsyra
Patienter med blandat eller kolestatiskt leverskademönster kommer också att administreras peroral UDCA beroende på vikt
Andra namn:
  • ursochol
Läkemedel: Prednison tablett
Skift från solu-medrol IV till peroralt prednisolon. En nedtrappningsplan kommer att genomföras.
Andra namn:
  • Kortikosteroider
  • steroid

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Behandlingsbedömda responsfrekvenser för hepatit
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 5 år
Behandlingsbedömda hepatitsvarsfrekvenser med steroider och steroider plus antingen mykofenolatmofetil eller takrolimus
Genom avslutad studie i snitt 5 år
Tid till svar eller nedgradering av leverskada i dagar
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Tid till svar eller nedgradering av leverskada hos patienter med ≥grad 3 ir-hepatit mätt som; Dagar till ≥20 procent minskning av leverspecifika transaminaser (ALAT/ASAT) eller bilirubin. Dagar för övergång till peroral prednisolon och flytning
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Återfallsfrekvens av immunrelaterad hepatit ≥2 under nedtrappningsplanen
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 5 år
Procent av patienterna med återfall till grad ≥2 hepatit under steroid eller under steroid plus antingen mykofenolatmofetil eller takrolimus nedtrappning.
Genom avslutad studie i snitt 5 år
Tid till nedgradering av levertoxicitet bedömd av CTCAE v5.0
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 5 år
Tid till nedgradering av levertoxicitet från grad 4 till grad 3, till grad 2 respektive till grad 1, bedömd av CTCAE v5.0
Genom avslutad studie i snitt 5 år
Beskrivning av histopatologiska förändringar i levervävnad
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Antal patienter med hepatocellulär, kolestatisk respektive blandad leverskada, bedömd genom histologiska fynd av övervägande skada på hepatocyter, gallgångar eller kombinerade.
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Förekomst av onormala laboratorietestresultat
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Förekomst av onormala laboratorietestresultat i blod
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Kumulerade doser av kortikosteroider respektive MMF
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Kumulerade doser av kortikosteroider respektive MMF under studieperioden på 6 månader
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Cancerprogressionsfri överlevnad vid 6 månader
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Cancerprogressionsfri överlevnad vid 6 månader
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Total överlevnad vid 6 månader
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Total överlevnad vid 6 månader
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Biomarkörer för blod
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Korrelation av baslinjeimmunmarkörer, genomik och andra biomarkörer i blod
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Beskrivning av förändringar i avföringsmikrobiomet
Tidsram: Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år
Beskrivning av förändringar i det fekala mikrobiomet och karakterisering av förekomsten av specifika bakterier t.ex. Faecalibacterium och Firmicutes
Fram till avslutad studie, i genomsnitt 5 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Inge Marie Svane

Utredare

  • Studierektor: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Huvudutredare: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

7 april 2021

Primärt slutförande (Förväntat)

7 april 2025

Avslutad studie (Förväntat)

7 november 2025

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

17 mars 2021

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

19 mars 2021

Första postat (Faktisk)

22 mars 2021

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

14 december 2022

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

11 december 2022

Senast verifierad

1 december 2022

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • AA2032

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera