Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Effectiviteit van de behandeling van corticosteroïden en mycofenolaatmofetil bij patiënten met immuungerelateerde hepatitis (I-HEP)

11 december 2022 bijgewerkt door: Inge Marie Svane

Een nationale prospectieve studie van patiënten met hepatitis veroorzaakt door immuuncheckpointremmers; Karakterisering van leverbeschadiging, resultaat van therapie en randomisatie naar behandeling met prednisolon of mycofenolaatmofetil in geval van terugval

Deze klinische proef is bedoeld om de patronen van immuungerelateerde hepatitis en de optimale behandelingskeuze voor patiënten die afhankelijk zijn van steroïden te verduidelijken en te onderzoeken. Het project heeft tot doel de verschillende histopathologische, biochemische en fenotypische leverbeschadigingspatronen veroorzaakt door immuuncontrolepuntremmers en de behandelingsreacties op corticosteroïden prospectief te karakteriseren. Bovendien zal het effect van het toevoegen van een tweedelijns immunosuppressivum, hetzij MMF in steroïde-refractaire of steroïde-afhankelijke gevallen, worden onderzocht en vergeleken.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het aantal patiënten dat wordt behandeld met immuuncontrolepuntremmers (ICI) neemt wereldwijd toe als gevolg van een toenemend aantal indicaties, waaronder aanvullende soorten kanker, combinatie van ICI met andere antineoplastische therapieën en zijn recentelijk overgestapt naar de adjuvante setting. Volgens materiaal uit klinisch onderzoek zullen bijna alle patiënten in ICI-behandeling uiteindelijk een bijwerking van enige graad ontwikkelen, hier geschat bij tot 90 procent van de behandelde patiënten. Ongeveer 10-30 procent van de met ICI behandelde patiënten zal tekenen van leverbeschadiging vertonen die verband houden met de ICI-behandeling en zal worden gediagnosticeerd met immuungerelateerde hepatitis. De behandeling hiervan dient te bestaan ​​uit observatie en middelmatige dosis steroïden bij laaggradige asymptomatische patiënten (graad ≤ 2 ir-hepatitis) en hooggedoseerde steroïden bij hogere graden volgens de huidige Europese en Amerikaanse richtlijnen. Tot 25 procent van de patiënten met ir-hepatitis reageert echter mogelijk niet goed op steroïden vanwege primaire weerstand of terugval tijdens het afbouwen. Deze patiënten moeten een tweedelijns immunosuppressieve behandeling aangeboden krijgen. De huidige aanbeveling voor patiënten met steroïdafhankelijke ir-hepatitis is gebaseerd op de casusreeks en omvat immunosuppressieve behandeling met mycofenolaatmofetil (MMF). Tot op heden is er geen bewijs voor welke tweedelijnsbehandeling gekozen moet worden.

In de kliniek kan de start van MMF echter worden uitgesteld, terwijl patiënten doorgaans worden behandeld met een verhoogde dosis steroïden. In sommige gevallen kan een verhoogde dosis steroïden met langdurig afbouwen voldoende zijn. We willen onderzoeken of verhoogde doses steroïden of het toevoegen van MMF de beste strategie is voor terugval van hepatitis.

Bovendien kunnen patiënten met tekenen van gal- of gemengde leverbeschadiging baat hebben bij toevoeging van ursodeoxycholzuur (UDCA).

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

60

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Denemarken
      • Aalborg, Denemarken, 9000
        • Nog niet aan het werven
        • Aalborg University Hospital
        • Contact:
          • Peter Holland-Fischer, Ph.d, MD
      • Aarhus, Denemarken, 8000
        • Werving
        • Aarhus University Hospital
        • Contact:
          • Niels Kristian Aagaard, Ph.d., DMsc, MD
      • Copenhagen, Denemarken, 2100
        • Werving
        • Rigshospitalet
        • Contact:
          • Peter N Bjerring, Ph.D. MD
      • Odense, Denemarken, 5000
        • Werving
        • Odense University Hospital
        • Contact:
          • Annette D Fialla, Ph.d, MD
    • Copenhagen
      • Herlev, Copenhagen, Denemarken, 2730
        • Werving
        • Herlev University Hospital
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Ane S Teisner, MD
        • Onderonderzoeker:
          • Eva Ellebaek, MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

16 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Cohort A:

- Abnormale leverparameters gelijk aan ≥ graad 3 ir-hepatitis gedefinieerd als; AST/ALT/ALP >5 x ULN, INR ≥ 2,5 x ULN of bilirubine > 3,0 x ULN

Cohort B:

- Patiënten die terugkeren tijdens of binnen een maand na het afbouwen van prednisolon van ≥ 2 ir-hepatitis gelijk aan ASAT/ALAT ≥ 3 x ULN, ALP ≥ 2,5 x ULN, INR ≥ 1,5 x ULN of bilirubine ≥ 3,0 x ULN

Cohort A en Cohort B

  • Histologisch bevestigde solide kanker
  • Behandeling met cytotoxische T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) of Programmed Cell Death-1 (PD-1)/Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1)-remmer of een combinatie van CTLA-4 plus PD- 1 remmers binnen 6 maanden
  • Leeftijd: ≥ 18 jaar
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden: Negatieve serumzwangerschapstest en moeten effectieve anticonceptie gebruiken. Dit geldt vanaf de screening en tot 6 maanden na de behandeling. Anticonceptiepillen, spiraal, depotinjectie met gestageen, subdermale implantatie, hormonale vaginale ring en transdermale depotpleister worden allemaal als effectieve anticonceptiva beschouwd
  • Mannen met een vruchtbare vrouwelijke partner moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf de screening en tot 6 maanden na de behandeling. Effectieve anticonceptiva zijn zoals hierboven beschreven voor de vrouwelijke partner. Bovendien worden gedocumenteerde vasectomie en steriliteit of anticonceptie met dubbele barrière als effectieve anticonceptiva beschouwd
  • Ondertekende toestemmingsverklaring na ontvangst van mondelinge en schriftelijke onderzoeksinformatie
  • Bereidheid om deel te nemen aan de geplande behandeling en follow-up en in staat om met toxiciteiten om te gaan.

Uitsluitingscriteria:

  • Gelijktijdige behandeling met chemotherapie of tyrosinekinasen of angiogeneseremmers
  • Gelijktijdige immunosuppressiva behalve prednisolon
  • Patiënten met hepatocellulair carcinoom
  • Bekende overgevoeligheid voor een van de actieve geneesmiddelen of hulpstoffen
  • Ongecontroleerde infectie
  • Acute virale hepatitis
  • Elke medische aandoening die de therapietrouw of veiligheid van de patiënt verstoort
  • Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of andere geneesmiddelen tegen kanker
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  • Fenylketonurie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Cohort A: steroïden en MMF bij graad 3-4 ir-hepatitis
Patiënten met ≥ 3 graad ir-hepatitis zullen worden behandeld met hoge doses steroïden 2 mg/kg/dag intraveneus. Er wordt een diagnostische leverbiopsie genomen. Patiënten met gemengde of cholestatische leverbeschadigingspatronen zullen UDCA worden toegevoegd. Evaluatie van de behandeling zal na 72 uur worden uitgevoerd, patiënten in UDCA zullen worden geëvalueerd op dag 7. Patiënten met voldoende respons op steroïden, gedefinieerd als ≥ 20% verlaging van ALAT, ASAT, ALP of bilirubine op dag 4 of dag 7, ondergaan het afbouwen van steroïden. met een overgang naar perorale steroïden. Patiënten met initiële onvoldoende respons op de behandeling, gedefinieerd als minder dan <20% verlaging van ALT, AST, ALP of bilirubine, worden beschouwd als patiënten met een steroïde-refractaire aandoening en zullen MMF krijgen. In geval van geen respons of verhoging van ALAT, ASAT, ALP of bilirubine tijdens de behandeling met steroïden plus MMF kan een derdelijnsbehandeling worden gestart, afhankelijk van de individuele behandelend hepatoloog.
Geneesmiddel: Mycofenolaat mofetil
Dag 1: MMF 500 mg tweemaal daags Dag 2: MMF 1000 mg tweemaal daags
Andere namen:
  • Celcept
  • Myfenax
Geneesmiddel: Solu-Medrol
2 mg/kg/dag
Andere namen:
  • Corticosteroïden
  • Medrol
  • Methylprednisolon
  • Steroïde
Geneesmiddel: Ursodeoxycholzuur
Patiënten met een gemengd of cholestatisch leverbeschadigingspatroon zullen ook perorale UDCA toegediend krijgen op basis van hun gewicht
Andere namen:
  • ursochol
Geneesmiddel: Prednison tablet
Verschuiving van solu-medrol IV naar perorale prednisolon. Er wordt een afbouwplan uitgevoerd.
Andere namen:
  • Corticosteroïden
  • steroïde
Actieve vergelijker: Cohort B: Prednisolon versus MMF bij steroïdafhankelijke ≥2 ir-hepatitis (gerandomiseerd)
Patiënten die een terugval van ir-hepatitis van graad ≥2 doormaakten tijdens het afbouwen van prednisolon of binnen een maand na het beëindigen van het afbouwen, zullen worden gerandomiseerd naar ofwel 100% dosis van de huidige steroïddosis of herstarten van steroïden 0,5-1 mg/kg versus toevoeging van MMF (indien de patiënt kreeg prednisolon, het afbouwplan hiervan wordt voortgezet, prednisolon tot 25 mg kan worden toegevoegd als dit klinisch geïndiceerd is). De werkzaamheid van de behandeling wordt na zeven dagen geëvalueerd. Bij voldoende respons zetten de patiënten de behandeling voort. Bij onvoldoende respons wordt een cross-over uitgevoerd.
Geneesmiddel: Mycofenolaat mofetil
Dag 1: MMF 500 mg tweemaal daags Dag 2: MMF 1000 mg tweemaal daags
Andere namen:
  • Celcept
  • Myfenax
Geneesmiddel: Ursodeoxycholzuur
Patiënten met een gemengd of cholestatisch leverbeschadigingspatroon zullen ook perorale UDCA toegediend krijgen op basis van hun gewicht
Andere namen:
  • ursochol
Geneesmiddel: Prednison tablet
Verschuiving van solu-medrol IV naar perorale prednisolon. Er wordt een afbouwplan uitgevoerd.
Andere namen:
  • Corticosteroïden
  • steroïde

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Door de behandeling beoordeelde hepatitis-responspercentages
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Door de behandeling beoordeelde hepatitis-responspercentages met steroïden en steroïden plus mycofenolaatmofetil of tacrolimus
Door afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Tijd tot reactie of vermindering van leverbeschadiging in dagen
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Tijd tot respons of vermindering van leverbeschadiging bij patiënten met ≥graad 3 ir-hepatitis gemeten als; Dagen tot ≥20 procent afname van leverspecifieke transaminasen (ALT/AST) of bilirubine Dagen tot overschakeling op peroraal prednisolon en afscheiding
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Terugvalpercentage van immuungerelateerde hepatitis ≥2 tijdens afbouwend plan
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Percentage patiënten met terugval naar hepatitis ≥ graad 2 tijdens het afbouwen van steroïden of tijdens het afbouwen van steroïden plus mycofenolaatmofetil of tacrolimus.
Door afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Tijd tot afwaardering van hepatotoxiciteit beoordeeld door CTCAE v5.0
Tijdsspanne: Door afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Tijd tot afname van hepatotoxiciteit van respectievelijk graad 4 naar graad 3, naar graad 2 en naar graad 1, beoordeeld door CTCAE v5.0
Door afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Beschrijving van histopathologische veranderingen in leverweefsel
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Aantal patiënten met respectievelijk hepatocellulair, cholestatisch en gemengd leverletsel, beoordeeld op basis van histologische bevindingen van overheersend letsel aan hepatocyten, galwegen of gecombineerd.
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Incidentie van abnormale laboratoriumtestresultaten
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Incidentie van abnormale laboratoriumtestresultaten in bloed
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Gecumuleerde doses corticosteroïden respectievelijk MMF
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Gecumuleerde doses corticosteroïden respectievelijk MMF gedurende de onderzoeksperiode van 6 maanden
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Kankerprogressievrije overleving na 6 maanden
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Kankerprogressievrije overleving na 6 maanden
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Algehele overlevingspercentages na 6 maanden
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Algehele overlevingspercentages na 6 maanden
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bloed biomarkers
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Correlatie van de baseline immuunmarkers, genomics en andere biomarkers in bloed
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Beschrijving van veranderingen in het fecale microbioom
Tijdsspanne: Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar
Beschrijving van veranderingen in het fecale microbioom en karakterisering van de prevalentie van specifieke bacteriën, b.v. Faecalibacterium en Firmicutes
Tot afronding van de studie gemiddeld 5 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Inge Marie Svane

Onderzoekers

  • Studie directeur: Inge M Svane, Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev
  • Hoofdonderzoeker: Rikke B Holmstrøm, Ph.D student, National Center for Cancer Immune Therapy, Dept. of Oncology, Hospital Herlev

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

7 april 2021

Primaire voltooiing (Verwacht)

7 april 2025

Studie voltooiing (Verwacht)

7 november 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

17 maart 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 maart 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

22 maart 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

14 december 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 december 2022

Laatst geverifieerd

1 december 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • AA2032

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Hepatitis, door medicijnen veroorzaakt

Klinische onderzoeken op Mycofenolaat mofetil

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Oman

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren