脳死後のドナーからの同種移植片を使用した肝移植におけるデュアル低体温酸素化マシン灌流

これは、脳死後のドナーからの肝移植における虚血終末低体温酸素化機械灌流の効果に関する並行無作為化対照試験です。 患者は、低体温灌流または単純な冷蔵保存のいずれかに無作為に割り付けられます (1:3 の比率)。 主要エンドポイントは、血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）活性、プロトロンビン時間の国際正規化比を使用して計算された、肝移植後の初期における同種移植片機能の最近検証された連続測定である早期移植片機能不全（MEAF）スコアのモデルになります（ INR)、および術後 3 日以内の血清ビリルビン濃度。 元の研究では、平均 MEAF スコアは 5.01 で、標準偏差は 1.99 でした。 この研究の主な仮説は、低体温酸素化マシン灌流を使用して平均 MEAF スコアを 5 から 3.5 に下げることです。 タイプ I エラーのしきい値がそれぞれ 0.05 および検出力 0.90、割り当て比率が 1:3、標準偏差が 1.99 の場合、このような差を検出するために必要な患者数は、低体温灌流群で 26 人、単純群で 78 人です。冷蔵グループ (合計 104)。 選択基準には、18 歳を超える年齢、死亡ドナーの肝移植、およびインフォームド コンセントの提供が含まれます。 除外基準は、心臓死後の寄付、および移植片の縮小または分割を含みます。 副次評価項目には、レシピエントと移植片の 2 年間の生存率、2 年間の胆道合併症の発生率、および術後 90 日間の合併症が含まれ、Clavien-Dindo グレーディング システムに従って種類とその重症度によって分類されます。

インフォームド コンセントの提供に続いて、受信者は 1:3 の比率で低体温灌流グループまたは単純な静的冷蔵グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 低体温灌流群では、同種移植片は、移植直前に摂氏4度での単純な冷蔵期間の後、肝動脈と門脈の両方を介して摂氏12度で終末虚血低体温酸素化灌流を受ける。 灌流は少なくとも2時間持続し、灌流直後に移植片移植を行うために、進行中の肝切除の場合には期間が延長されます。 微小胞脂肪症および大胞性脂肪症ならびにATP含有量の評価のために、灌流の開始時および2時間後に2つのウェッジ同種移植片生検を実施する。 ナトリウム、カリウム、乳酸濃度、CO2 分圧、および FMN を評価するために、灌流液のサンプルを開始時と 30 分ごとに採取します。 灌流液の温度、門脈と動脈の流れ、および門脈と動脈の抵抗は、手順中に綿密に監視されます。 単純冷蔵グループでは、同種移植片は調達から移植まで摂氏4度の灌流液に保存されます。 単純な冷蔵保存の最後に、微小胞および大胞性脂肪症とATP含有量の評価のために楔生検が行われます。 バックテーブルの手順中に両方のグループで、同種移植片は、門脈を介して灌流液 1 リットルでフラッシュされます。 フラッシングの終わりに、FMNおよび乳酸濃度の評価のために、右肝静脈から灌流液のサンプルが採取されます。

両方のグループで、臨床、人体測定、および研究室の移植前データが収集されます。 これには、移植の適応症、Child-Turcotte-Pugh 分類、B 型および C 型肝炎ウイルス感染の有無、末期肝疾患 (MELD) スコアのモデル (例外点なし)、患者の体重、身長、体格指数、および腹囲、血清ビリルビン、クレアチニン、グルコースおよびアルブミン濃度、INR、およびトランスアミナーゼの血清活性。 ドナーの年齢、身長、BMI、死因、民族性、血清ナトリウムおよびビリルビン濃度、トランスアミナーゼの血清活性、INR、および抽出時間を含む、関連するドナーおよび調達データが収集されます。 ドナーリスク指数は、すべてのケースで計算されます。 冷虚血の期間といくつかの術中パラメーターが収集されます。これには、温虚血の期間、術中輸血、血清ナトリウムとカリウムの変化、再灌流後症候群の発生、および手術期間が含まれます。 虚血再灌流損傷（スズキスコア）、アポトーシス、内皮活性化（vWFおよびP-セレクチン）、自然免疫の活性化（TLR4）、酸化損傷（ MDA)、および ATP コンテンツ。 血液サンプルは、再灌流の直前、再灌流の90分後、および炎症性サイトカイン（TNFα、IL-2、IL-10）、核損傷（HMGB1、8-OHdG）および肝細胞の評価のために術後1日に採取されます。胆管細胞損傷 (トランスアミナーゼおよび GGT 活性)。 移植後、すべての患者は、トランスアミナーゼおよびGGTPの血清活性、ビリルビンおよびクレアチニン濃度、およびINRの評価を含むセンタープロトコルに従って厳密に追跡されます。臨床評価による）その後。 原発性非機能、早期同種移植片機能障害、胆道漏出、拒絶エピソード、および血管合併症を含む、90 術後期間中に発生するすべての合併症が記録されます。 退院後、患者はセンタープロトコルに従ってフォローアップされ、外来診療所で定期的に予約され、移植後最初の2か月以内は2週間ごと、6か月までは毎月、1年までは2〜3か月ごと、その後は 3 ～ 6 か月ごと。 すべての合併症、特に胆道合併症の発生が記録されます。 両方のグループは、一次および二次結果の測定、他の事前定義された臨床結果、移植前の同種移植片損傷およびATP含有量、および虚血再灌流損傷の徴候、酸化的損傷、アポトーシス、ATP含有量、自然免疫の活性化に関して比較されます。および再灌流後の同種移植生検における内皮活性化。 比較には、炎症性サイトカインの放出、核損傷の循環マーカー、および同種移植片の機能と損傷の他の実験室マーカーも含まれます。 肝臓のATP含有量とミトコンドリア損傷（FMN）に対する低体温灌流の影響の両方を決定するために、再灌流の前後に得られた灌流液サンプルと同種移植生検の分析が計画されています。 さらに、灌流液分析（特にFMN）の結果は、臨床転帰測定値、再灌流後の同種移植片生検評価の結果、および同種移植片の機能、損傷、および炎症反応の血清マーカーとの潜在的な関連性について評価され、移植前の役割を決定します。 -同種移植片の生存率の移植評価。