ハンチントン病予防の準備 (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

これは、ハンチントン病 (HD) の発症を予防するための臨床試験の設計に対する主要な課題に対処することを目的とした前向き調査です。 このプロジェクトは、脳脊髄液 (CSF) の臨床転帰評価 (COA) およびバイオマーカー (BM) に必要な心理測定データを提供し、次のような事前臨床試験のこの測定の成功にとって中心的に重要な問題に対処します。時間の経過とともに繰り返された場合、測定値が同じ人物であることの信頼性。 (2) 2 つの異なるラボ/サイトによって分析された場合、測定値が同じ人物でどの程度信頼できるか。 (3) 測定値が病気の症状をどの程度反映しているか。 (4) 測定値が意味のある疾患の転帰をどの程度正確に予測するか。 (5) 測定値が疾患の進行または重症度をどの程度追跡しているか。 (6) 介入が HD の発症を遅らせる/遅らせることをテストするには、何人の研究対象者が必要ですか?これらの質問への回答は、遺伝子治療や新薬などのHDを防ぐための新しい介入をより効果的にテストするために、この分野をより適切に位置付けるでしょう.

神経認知、運動および行動データ、血液、CSF、および遺伝子サンプル、および MRI 測定値は、ベースラインで 258 人の参加者から収集されます。 258 人の参加者のうち、52 人は運動診断のリスクが低く、102 人は運動診断のリスクが高く、52 人は HD (ステージ I または II) と診断され、52 人は健康なコントロールです。 神経認知および行動データ、血液およびCSFサンプル、およびMRIは、ベースライン訪問の2年後（18〜24か月）に繰り返されます。 研究のための在宅 HD 評価の実現可能性を判断するために、ベースラインから 1 年後 (9 ～ 12 か月) に臨床転帰測定値 (神経認知、運動および行動データ) のリモート評価が実施されます。

具体的な研究の目的と方法

目的 1: プレマニフェスト HD で現在使用されている臨床結果評価 (COA) を評価します。 FDA に従って、すべての種類の COA (a) 臨床医による報告。 (b) オブザーバー報告。 (c) 患者報告; (d) 各表現型ドメイン (運動、認知、精神医学/行動、機能的活動、生活の質) ごとに、パフォーマンスに基づく結果が適切に評価されます。 この目的の具体的な結果は、以下を含む FDA の推奨事項に従います。

• a) 以下の推奨基準に従って、現在使用されている COA 機器の横断的評価 (サンプルの選択に重要)。形式と採点基準;コンテンツの有効性;内部一貫性の信頼性;テストと再テストの信頼性;床と天井の効果;妥当性を構成します。収束妥当性;および効果サイズの観点から表された各 COA の強度。
• b) 各 COA の縦断的評価 (エンドポイントの選択と応答性にとって重要) は、構成要素の有効性のレスポンダー定義の文書化とともに、発症前および初期の HD 疾患連続体全体の効果サイズを使用して変化を検出します。
• c) 予備的概念モデル内で利用可能な COA を位置付けるために、プレマニフェスト HD での臨床試験の使用状況 (COU) と関心の概念 (COI) の識別と文書化。

目的 2: 脳脊髄液から得られたさまざまなバイオマーカーの心理測定特性を、グループ間 (前発症 HD、HD、NC) および経時的 (ベースラインおよび 2 年間) に比較して評価すること。 この目的の具体的な成果には、次のものが含まれます。

• a) ベースライン時および 2 年間に 100 人の前発症 HD、25 人の診断済み HD、および 25 人の健常対照者 (HC) で収集された CSF mHTT が、2 つの独立したラボによって分析されます (遺伝子状態はブラインド)。 安全性、実現性、コスト効率、サイト間の信頼性が得られます。
• b) CSF 変異体ハンチンチン (mHTT) の妥当性は、横断的および縦断的 (a) 表現型の重症度および低下との関連について、HD グループで検査されます。 ); (b) すべての HD 患者における前症者の診断および患者報告の転帰、機能的能力および障害などの意味のある臨床転帰の尺度。 (c) シトシン - アデニン - グアニン (CAG) 反復長と現在の年齢の積として計算された利用可能な疾患負荷測定値 (生存時間による遺伝毒性の反映と見なされる; AKA 疾患負荷)。 研究者らは、候補バイオマーカーが、HD 表現型の最も広範な「ベンチマーク」である、診断済みおよび進行期の前駆 HD における統合 HD 評価尺度との同時および予測的妥当性 (基準関連妥当性のタイプ) を反映する適切な関連性を示すという仮説を立てています。 この目的からのデータは、「すべて」ではなく「一部」のプレマニフェストでバイオマーカーレベルを示す進行中の臨床試験の解釈にすぐに役立ちます。 バイオマーカーがプレマニフェスト HD グループ全体に対して予測的妥当性または同時妥当性を示すかどうかは不明ですが、データは、プレマニフェスト HD プロドロームでいつバイオマーカーが検出可能になり、時間の経過とともに追跡されるかについての証拠のしきい値を開発するのにすぐに役立ちます。 証拠の閾値は、特に最重要の目標が診断または症状の予防である場合に、HD における疾患修飾試験の設計にすぐに役立ちます。
• c) バイオマーカーの生物学的基準に関連する妥当性は、(a) ミクログリアバイオマーカーとの関連性について HD グループで検査されます。 (b) 炎症性バイオマーカー; (c) 神経細胞死バイオマーカー; (d) mHTT HD 固有タンパク質。 研究者らは、mHTT が前駆症状の最も初期の時点で検出を示し、続いてミクログリア マーカー、炎症マーカー、最後に診断された HD のニューロン死マーカーを示すという仮説を立てています。