헌팅턴병 예방 준비(PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

이것은 헌팅턴병(HD)의 발병을 예방하기 위한 임상 시험 설계의 핵심 과제를 해결하는 것을 목표로 하는 전향적 조사입니다. 이 프로젝트는 뇌척수액(CSF)의 임상 결과 평가(COA) 및 바이오마커(BM)에 필요한 심리 측정 데이터를 제공하여 다음과 같은 전표적 임상 시험을 위한 이 측정의 성공에 가장 중요한 질문을 처리합니다. (1) 방법 신뢰할 수 있는 측정은 시간이 지남에 따라 반복될 때 동일한 사람에 대한 것입니다. (2) 두 개의 서로 다른 실험실/현장에서 분석했을 때 동일한 사람에 대한 측정이 얼마나 신뢰할 수 있는지; (3) 측정이 질병 증상을 얼마나 잘 반영하는지; (4) 측정이 의미 있는 질병 결과를 얼마나 잘 예측하는지; (5) 측정이 질병 진행 또는 중증도를 얼마나 잘 추적하는지; (6) 중재가 HD 발병을 지연/느리게 한다는 것을 테스트하기 위해 얼마나 많은 연구 대상이 필요합니까? 이러한 질문에 대한 답은 유전자 요법 및 신약과 같은 헌팅턴병을 예방하기 위한 새로운 개입을 보다 효과적으로 테스트할 수 있는 분야를 더 잘 배치할 것입니다.

신경인지, 운동 및 행동 데이터, 혈액, CSF 및 유전자 샘플, MRI 측정은 기준선에서 258명의 참가자로부터 수집됩니다. 258명의 참가자 중: 52명은 운동 진단 위험이 낮고, 102명은 운동 진단 위험이 높으며, 52명은 헌팅턴병 진단(1기 또는 2기), 52명은 건강한 대조군입니다. 신경인지 및 행동 데이터, 혈액 및 CSF 샘플, MRI는 기준선 방문 후 2년(18-24개월)에 반복됩니다. 임상 결과 측정(신경인지, 운동 및 행동 데이터)의 원격 평가는 연구를 위한 재택 HD 평가의 타당성을 결정하기 위해 기준선 이후 1년(9-12개월)에 수행됩니다.

구체적인 연구 목적 및 방법

목표 1: 현재 premanifest HD에서 사용되는 임상 결과 평가(COA)를 평가합니다. FDA에 따르면 모든 유형의 COA는 (a) 임상의가 보고한 것입니다. (b) 관찰자 보고; (c) 환자 보고; (d) 수행 기반 결과는 각 표현형 영역(운동, 인지, 정신/행동, 기능 활동, 삶의 질)에 대해 적절하게 평가됩니다. 이 목표의 특정 결과는 다음을 포함하여 FDA에서 권장하는 결과를 따릅니다.

• a) 다음 권장 기준에 따라 현재 사용되는 COA 기기의 단면 평가(샘플 선택에 중요): 투여 방식; 형식 및 채점 기준; 내용타당도; 내부 일관성 신뢰성; 검사-재검사 신뢰도; 바닥 및 천장 효과; 타당성 구성; 수렴타당도; 효과 크기로 표현된 각 COA의 강도.
• b) 구성 유효성의 반응자 정의 문서화와 함께 발현 전 및 초기 헌팅턴병 연속체에 걸쳐 효과 크기를 사용하여 변화를 감지하기 위한 각 COA의 종단 평가(종료점 선택 및 반응성에 중요).
• c) 예비 개념 모델 내에서 사용 가능한 COA를 배치하기 위해 사전 발현 HD에서 임상 시험에 대한 사용 컨텍스트(COU) 및 관심 개념(COI)의 식별 및 문서화.

목표 2: 그룹 간(premanifest HD, HD, NC) 및 시간 경과에 따라(기준선 및 2년) 비교할 때 뇌척수액에서 얻은 다양한 바이오마커의 심리적 특성을 평가합니다. 이 목표의 구체적인 결과는 다음과 같습니다.

• a) 기준선 및 2년 동안 100개의 발현 전 HD, 25명의 진단된 HD 및 25명의 건강한 대조군(HC)에서 수집된 CSF mHTT가 2개의 독립적인 실험실에서 분석될 것입니다(유전자 상태에 대해 맹검). 안전성, 타당성, 비용 효율성, 현장간 신뢰성을 확보하게 됩니다.
• b) CSF 돌연변이 헌팅틴(mHTT)의 타당성은 단면적 및 종단적 (a) 임상 증상 및 진행의 ​​1차 트라이어드(운동, 인지, 정신과/행동 ); (b) 모든 헌팅턴병 환자의 사전 발현 피험자의 진단 및 환자가 보고한 결과, 기능적 능력 및 장애와 같은 의미 있는 임상 결과 측정; 및 (c) 시토신-아데닌-구아닌(CAG) 반복 길이와 현재 연령의 곱으로 계산된 이용 가능한 질병 부담 측정(생존 시간에 따른 유전적 독성의 반영으로 간주됨; AKA 질병 부담). 연구자들은 후보 바이오마커가 HD 표현형의 가장 널리 퍼진 "벤치마크"인 진단된 고급 전구 HD의 통합 HD 등급 척도와 동시 및 예측 유효성(기준 관련 유효성의 유형)을 반영하는 적절한 연관성을 보여줄 것이라고 가정합니다. 이 목표의 데이터는 "전부"가 아닌 "일부"에서 바이오마커 수준을 나타내는 진행 중인 임상 시험의 해석에 즉시 알려줄 것입니다. 바이오마커가 전체 프리매니페스트 HD 그룹에 대해 예측 유효성 또는 동시 유효성을 입증할지는 알 수 없지만, 데이터는 프리매니페스트 HD 전구증상에 있는 경우에 대한 증거 임계값을 개발하는 데 즉시 유용할 것이며, 바이오마커는 시간이 지남에 따라 감지 및 추적될 것입니다. 증거 역치는 헌팅턴병의 질병 수정 임상시험 설계에 즉시 유용하며, 특히 가장 중요한 목표가 진단 또는 징후를 예방하는 것일 때 유용합니다.
• c) 바이오마커에 대한 생물학적 기준 관련 타당성은 (a) 미세아교세포 바이오마커; (b) 염증성 바이오마커; (c) 신경세포사 바이오마커; 및 (d) mHTT HD-특이적 단백질. 연구자들은 mHTT가 전구체의 가장 초기 지점에서 검출을 보여주고, 소교세포 표지자, 염증 표지자, 마지막으로 진단된 헌팅턴병에서 신경 세포 사멸 표지자를 나타낼 것이라고 가정합니다.