Vorbereitung auf die Prävention der Huntington-Krankheit (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Dies ist eine prospektive Untersuchung, die darauf abzielt, die wichtigsten Herausforderungen bei der Gestaltung klinischer Studien zur Verhinderung des Ausbruchs der Huntington-Krankheit (HD) anzugehen. Das Projekt wird notwendige psychometrische Daten für klinische Ergebnisbewertungen (COAs) und Biomarker (BMs) in der Liquor cerebrospinalis (CSF) liefern, um Fragen zu beantworten, die für den Erfolg dieser Maßnahme für prämanifeste klinische Studien von zentraler Bedeutung sind, wie z. B.: (1) Wie zuverlässig ist, dass die Messung bei wiederholter Wiederholung bei derselben Person erfolgt; (2) wie zuverlässig die Messung bei derselben Person ist, wenn sie von zwei verschiedenen Labors/Standorten analysiert wird; (3) wie gut das Maß Krankheitssymptome widerspiegelt; (4) wie gut das Maß sinnvolle Krankheitsergebnisse vorhersagt; (5) wie gut die Messung das Fortschreiten oder die Schwere der Krankheit verfolgt; und (6) wie viele Versuchspersonen sind erforderlich, um zu testen, ob eine Intervention den Beginn der Huntington-Krankheit verzögert/verlangsamt? Antworten auf diese Fragen werden das Feld besser positionieren, um neue Interventionen zur Prävention der Huntington-Krankheit wie Gentherapien und neue Medikamente effektiver zu testen.

Zu Studienbeginn werden von 258 Teilnehmern neurokognitive, motorische und Verhaltensdaten, Blut-, Liquor- und Genproben sowie MRT-Messungen erhoben. Von den 258 Teilnehmern: 52 haben ein geringes Risiko für eine motorische Diagnose, 102 ein hohes Risiko für eine motorische Diagnose, 52 mit diagnostizierter Huntington-Krankheit (Stadium I oder II) und 52 gesunde Kontrollpersonen. Neurokognitive und Verhaltensdaten, Blut- und Liquorproben und MRT werden 2 Jahre (18-24 Monate) nach dem Basisbesuch wiederholt. 1 Jahr (9-12 Monate) nach der Grundlinie werden Fernbewertungen der klinischen Ergebnismessungen (neurokognitive, motorische und Verhaltensdaten) durchgeführt, um die Machbarkeit der HD-Bewertung zu Hause für die Forschung zu bestimmen.

Spezifische Studienziele und Methoden

Ziel 1: Bewertung der klinischen Ergebnisbewertungen (COAs), die derzeit bei der prämanifesten Huntington-Krankheit verwendet werden. In Übereinstimmung mit der FDA sind alle Arten von COAs (a) vom Arzt gemeldet; (b) von einem Beobachter gemeldet; (c) Patientenberichtet; und (d) leistungsbasierte Ergebnisse werden entsprechend für jeden phänotypischen Bereich (motorisch, kognitiv, psychiatrisch/behavioral, funktionelle Aktivität, Lebensqualität) bewertet. Spezifische Ergebnisse dieses Ziels werden den von der FDA empfohlenen folgen, einschließlich:

• a) Querschnittsbewertung (entscheidend für die Stichprobenauswahl) der derzeit verwendeten COA-Instrumente gemäß den folgenden empfohlenen Kriterien: Art der Verabreichung; Format und Bewertungskriterien; Inhaltsgültigkeit; Zuverlässigkeit der internen Konsistenz; Test-Retest-Zuverlässigkeit; Boden- und Deckeneffekte; Konstruktvalidität; konvergente Gültigkeit; und Stärke jedes COA, ausgedrückt in Effektstärken.
• b) Längsschnittbewertung (entscheidend für die Endpunktauswahl und das Ansprechen) jedes COA, um Veränderungen anhand von Effektgrößen über das prämanifeste und frühe Huntington-Krankheitskontinuum hinweg mit Dokumentation der Responder-Definition(en) der Konstruktvalidität zu erkennen.
• c) Identifizierung und Dokumentation des Nutzungskontextes (COU) und Interessenkonzepts (COI) für klinische Studien bei prämanifester HD, um verfügbare COAs innerhalb eines vorläufigen konzeptionellen Modells zu positionieren.

Ziel 2: Bewertung der psychometrischen Eigenschaften verschiedener Biomarker, die aus Liquor gewonnen wurden, im Vergleich zwischen den Gruppen (prämanifeste HD, HD, NC) und im Zeitverlauf (Basislinie und 2 Jahre). Zu den konkreten Ergebnissen dieses Ziels gehören:

• a) CSF-mHTT, das zu Beginn und nach 2 Jahren bei 100 prämanifesten HD, 25 diagnostizierten HD und 25 gesunden Kontrollen (HC) gesammelt wurde, wird von zwei unabhängigen Labors analysiert (genblind). Sicherheit, Machbarkeit, Kosteneffizienz und standortübergreifende Zuverlässigkeit werden erreicht.
• b) Die Gültigkeit von CSF-Mutanten-Huntingtin (mHTT) wird in Huntington-Gruppen auf Assoziation mit querschnitts- und längsschnittlicher (a) phänotypischer Schwere und Abnahme unter Verwendung von Maßen der primären Trias der klinischen Manifestation und Progression (motorisch, kognitiv, psychiatrisch/behavioral) untersucht ); (b) aussagekräftige klinische Ergebnismessungen wie Diagnose bei prämanifesten Probanden und von Patienten berichtete Ergebnisse, funktionelle Kapazität und Behinderung bei allen Huntington-Patienten; und (c) verfügbare Maßzahlen für die Krankheitslast, berechnet als Produkt aus Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Wiederholungslänge und aktuellem Alter (wird als Spiegelung der genetischen Toxizität durch die überlebte Zeit angesehen; AKA-Krankheitslast). Die Ermittler gehen davon aus, dass die Kandidaten-Biomarker eine angemessene Assoziation zeigen werden, die gleichzeitige und prädiktive Validität (Arten von kriteriumsbezogener Validität) mit den am weitesten verbreiteten „Benchmarks“ des Huntington-Phänotyps, der Unified Huntington-Bewertungsskala, bei diagnostizierter und fortgeschrittener prodromaler Huntington-Krankheit widerspiegelt. Daten aus diesem Ziel werden unmittelbar in die Interpretation laufender klinischer Studien einfließen, die Biomarker-Spiegel in „einigen“, aber nicht „allen“, Prämanifesten zeigen. Obwohl nicht bekannt ist, ob die Biomarker eine Vorhersagevalidität oder gleichzeitige Gültigkeit für die gesamte prämanifeste Huntington-Gruppe zeigen werden, werden die Daten sofort nützlich sein, um einen Beweisschwellenwert dafür zu entwickeln, wann der Biomarker im prämanifesten Huntington-Prodrom nachweisbar und über die Zeit verfolgt werden wird. Die Evidenzschwelle ist unmittelbar nützlich für das Design von krankheitsmodifizierenden Studien bei der Huntington-Krankheit, insbesondere wenn das vorrangige Ziel darin besteht, eine Diagnose oder Manifestation zu verhindern.
• c) Die auf biologische Kriterien bezogene Gültigkeit für Biomarker wird in Huntington-Gruppen auf Assoziation mit (a) Mikroglia-Biomarkern untersucht; (b) entzündliche Biomarker; (c) Biomarker für neuronalen Tod; und (d) mHTT HD-spezifisches Protein. Die Forscher nehmen an, dass mHTT zum frühesten Zeitpunkt im Prodrom nachgewiesen wird, gefolgt von Mikrogliamarkern, dann Entzündungsmarkern und schließlich Neuronentodmarkern bei diagnostizierter Huntington-Krankheit.