Forberedelse til forebyggelse af Huntingtons sygdom (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Dette er en prospektiv undersøgelse, som har til formål at adressere nøgleudfordringer til udformningen af ​​kliniske forsøg for at forhindre udbrud af Huntingtons sygdom (HD). Projektet vil levere nødvendige psykometriske data til kliniske udfaldsvurderinger (COA'er) og biomarkører (BM'er) i cerebral spinalvæske (CSF) for at løse spørgsmål af central betydning for succesen af ​​denne foranstaltning for præmanifestede kliniske forsøg, såsom: (1) Hvordan pålidelig målingen er i den samme person, når den gentages over tid; (2) hvor pålidelig målingen er i den samme person, når den analyseres af to forskellige laboratorier/steder; (3) hvor godt målingen afspejler sygdomssymptomer; (4) hvor godt målingen forudsiger meningsfulde sygdomsudfald; (5) hvor godt målingen sporer sygdomsprogression eller sværhedsgrad; og (6) hvor mange forsøgspersoner kræves for at teste, at en intervention forsinker/forsinker starten af ​​HS? Svar på disse spørgsmål vil bedre positionere feltet til mere effektivt at teste nye indgreb til forebyggelse af HS, såsom genterapier og nye lægemidler.

Neurokognitive, motoriske og adfærdsmæssige data, blod, CSF og genetiske prøver og MR-målinger vil blive indsamlet fra 258 deltagere ved baseline. Af de 258 deltagere: 52 vil have lav risiko for motorisk diagnose, 102 høj risiko for motorisk diagnose, 52 med diagnosticeret HD (stadier I eller II) og 52 raske kontroller. Neurokognitive og adfærdsmæssige data, blod- og CSF-prøver og MR vil blive gentaget 2 år (18-24 måneder) efter baselinebesøget. Fjernvurderinger af kliniske udfaldsmål (neurokognitive, motoriske og adfærdsmæssige data) vil blive udført 1 år (9-12 måneder) efter baseline for at bestemme gennemførligheden af ​​HS-vurdering i hjemmet til forskning.

Specifikke undersøgelsesmål og metoder

Mål 1: At evaluere Clinical Outcome Assessments (COA'er), der i øjeblikket anvendes i præmanifest HD. I overensstemmelse med FDA er alle typer COA'er (a) Klinikerrapporteret; (b) Observatør-rapporteret; (c) Patientrapporteret; og (d) Præstationsbaserede resultater vil blive evalueret som passende for hvert fænotypisk domæne (motorisk, kognitiv, psykiatrisk/adfærdsmæssig, funktionel aktivitet, livskvalitet). Specifikke resultater af dette mål vil følge dem anbefalet af FDA, herunder:

• a) Tværsnitsevaluering (kritisk for prøveudvælgelse) af aktuelt anvendte COA-instrumenter i henhold til følgende anbefalede kriterier: administrationsmåde; format og scoringskriterier; indholdsvaliditet; intern konsistens pålidelighed; test-gentest pålidelighed; gulv- og lofteffekter; konstruktionsvaliditet; konvergent validitet; og styrken af ​​hvert COA udtrykt i effektstørrelser.
• b) Longitudinel evaluering (kritisk for udvælgelse af endepunkt og reaktionsevne) af hvert COA for at detektere ændringer ved hjælp af effektstørrelser på tværs af det præmanifestede og tidlige HD-sygdomskontinuum med dokumentation af responderdefinitionen(erne) af konstruktionsvaliditet.
• c) Identifikation og dokumentation af brugskonteksten (COU) og interessekonceptet (COI) for kliniske forsøg i præmanifest HD for at placere tilgængelige COA'er inden for en foreløbig konceptuel model.

Mål 2: At vurdere de psykometriske egenskaber af forskellige biomarkører opnået fra cerebral spinalvæske sammenlignet mellem grupper (præmanifest HD, HD, NC) og over tid (baseline og 2 år). Specifikke resultater af dette mål vil omfatte:

• a) CSF mHTT indsamlet ved baseline og 2 år i 100 præmanifest HS, 25 diagnosticeret HS og 25 raske kontroller (HC) vil blive analyseret (blinde for genstatus) af to uafhængige laboratorier. Sikkerhed, gennemførlighed, omkostningseffektivitet og inter-site pålidelighed vil blive opnået.
• b) Validiteten af ​​CSF mutant huntingtin (mHTT) vil blive undersøgt i HS-grupper for sammenhæng med tværsnits- og longitudinelle (a) fænotypisk sværhedsgrad og fald ved brug af mål for den primære triade af klinisk manifestation og progression (motorisk, kognitiv, psykiatrisk/adfærdsmæssig ); (b) meningsfulde kliniske udfaldsmål såsom diagnose hos præmanifestede forsøgspersoner og patientrapporterede resultater, funktionel kapacitet og handicap hos alle HS-patienter; og (c) tilgængelige sygdomsbyrdemål beregnet som produktet af Cytosin-Adenin-Guanin (CAG) gentagelseslængde og nuværende alder (betragtet som en afspejling af genetisk toksicitet efter overlevet tid; AKA sygdomsbyrde). Efterforskerne antager, at kandidatbiomarkørerne vil vise passende sammenhæng, der afspejler samtidig og forudsigelig validitet (typer af kriterierelateret validitet) med de mest udbredte "benchmarks" for HD-fænotypen, Unified HD Rating Scale i diagnosticeret og fremskreden prodromal HD. Data fra dette mål vil straks informere fortolkningen af ​​igangværende kliniske forsøg, der viser biomarkørniveauer i "nogle", men ikke "alle", præmanifest. Selvom det er uvist, om biomarkørerne vil demonstrere nogen forudsigelig validitet eller samtidig validitet for hele den præmanifestede HS-gruppe, vil data umiddelbart være nyttige til at udvikle en bevistærskel for, hvornår i den præmanifestede HS-prodrome, biomarkøren vil kunne påvises og spores over tid. Evidenstærsklen er umiddelbart nyttig til udformningen af ​​sygdomsmodificerende forsøg i HS, især når det overordnede mål er at forhindre diagnose eller manifestation.
• c) Biologisk kriterium-relateret validitet for biomarkører vil blive undersøgt i HD-grupper for association med (a) mikrogliale biomarkører; (b) inflammatoriske biomarkører; (c) neuronale dødsbiomarkører; og (d) mHTT HD-specifikt protein. Efterforskerne antager, at mHTT vil vise detektion på det tidligste tidspunkt i prodromet, efterfulgt af mikrogliale markører, derefter inflammatoriske markører og endelig neurondødsmarkører i diagnosticeret HS.