Forbereder for forebygging av Huntingtons sykdom (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Dette er en prospektiv undersøkelse som tar sikte på å adressere sentrale utfordringer ved utformingen av kliniske studier for å forhindre utbruddet av Huntingtons sykdom (HD). Prosjektet vil gi nødvendige psykometriske data for kliniske utfallsvurderinger (COA) og biomarkører (BM) i cerebral spinalvæske (CSF) for å ta opp spørsmål av sentral betydning for suksessen til dette tiltaket for premanifesterte kliniske studier som: (1) Hvordan pålitelig tiltaket er i samme person når det gjentas over tid; (2) hvor pålitelig tiltaket er hos samme person når det analyseres av to forskjellige laboratorier/steder; (3) hvor godt tiltaket gjenspeiler sykdomssymptomer; (4) hvor godt målingen forutsier meningsfulle sykdomsutfall; (5) hvor godt målingen sporer sykdomsprogresjon eller alvorlighetsgrad; og (6) hvor mange forsøkspersoner kreves for å teste at en intervensjon forsinker/forsinker utbruddet av HS? Svar på disse spørsmålene vil bedre posisjonere feltet for mer effektivt å teste nye intervensjoner for å forhindre HS som genterapi og nye medisiner.

Nevrokognitive, motoriske og atferdsmessige data, blod, CSF og genetiske prøver og MR-målinger vil bli samlet inn fra 258 deltakere ved baseline. Av de 258 deltakerne: 52 vil ha lav risiko for motorisk diagnose, 102 høy risiko for motorisk diagnose, 52 med diagnostisert HD (stadier I eller II), og 52 friske kontroller. Nevrokognitive data og atferdsdata, blod- og CSF-prøver og MR vil bli gjentatt 2 år (18-24 måneder) etter baseline-besøket. Fjernvurderinger av kliniske utfallsmål (nevrokognitive, motoriske og atferdsdata) vil bli utført 1 år (9-12 måneder) etter baseline for å bestemme gjennomførbarheten av HS-vurdering hjemme for forskning.

Spesifikke studiemål og metoder

Mål 1: Å evaluere Clinical Outcome Assessments (COA) som brukes i premanifest HD. I samsvar med FDA, alle typer COA (a) Kliniker rapportert; (b) Observatør-rapportert; (c) Pasientrapportert; og (d) Prestasjonsbaserte resultater vil bli evaluert som passende for hvert fenotypisk domene (motorisk, kognitiv, psykiatrisk/atferdsmessig, funksjonell aktivitet, livskvalitet). Spesifikke resultater av dette målet vil følge de som er anbefalt av FDA, inkludert:

• a) Tverrsnittsevaluering (kritisk for utvalg av utvalg) av COA-instrumenter som brukes i henhold til følgende anbefalte kriterier: administrasjonsmåte; format og poengkriterier; innholdsgyldighet; intern konsistens pålitelighet; test-retest pålitelighet; gulv- og takeffekter; konstruere gyldighet; konvergent gyldighet; og styrken til hver COA uttrykt i form av effektstørrelser.
• b) Longitudinell evaluering (kritisk for valg av endepunkt og respons) av hvert COA for å oppdage endring ved bruk av effektstørrelser på tvers av premanifestet og tidlig HD-sykdomskontinuum med dokumentasjon av responderdefinisjonen(e) av konstruksjonsvaliditet.
• c) Identifikasjon og dokumentasjon av brukskontekst (COU) og konsept av interesse (COI) for kliniske studier i premanifest HD for å posisjonere tilgjengelige COAer innenfor en foreløpig konseptuell modell.

Mål 2: Å vurdere de psykometriske egenskapene til ulike biomarkører hentet fra cerebral spinalvæske sammenlignet mellom grupper (premanifest HD, HD, NC) og over tid (baseline og 2 år). Spesifikke resultater av dette målet vil omfatte:

• a) CSF mHTT samlet ved baseline og 2 år i 100 premanifest HD, 25 diagnostisert HD og 25 friske kontroller (HC) vil bli analysert (blind for genstatus) av to uavhengige laboratorier. Sikkerhet, gjennomførbarhet, kostnadseffektivitet og inter-site pålitelighet vil bli oppnådd.
• b) Validiteten av CSF-mutant huntingtin (mHTT) vil bli undersøkt i HS-grupper for assosiasjon med tverrsnitts- og longitudinell (a) fenotypisk alvorlighetsgrad og nedgang ved å bruke mål på den primære triaden av klinisk manifestasjon og progresjon (motorisk, kognitiv, psykiatrisk/atferdsmessig ); (b) meningsfulle kliniske utfallsmål som diagnose hos premanifesterte emner og pasientrapporterte utfall, funksjonskapasitet og funksjonshemming hos alle HS-pasienter; og (c) tilgjengelige sykdomsbyrdemål beregnet som produktet av Cytosin-Adenin-Guanine (CAG) gjentatt lengde og nåværende alder (betraktet som en refleksjon av genetisk toksisitet etter overlevd tid; AKA sykdomsbyrde). Etterforskerne antar at kandidatbiomarkørene vil vise passende assosiasjon som gjenspeiler samtidig og prediktiv validitet (typer av kriterierelatert validitet) med de mest utbredte "benchmarkene" for HD-fenotypen, Unified HD Rating Scale i diagnostisert og avansert prodromal HD. Data fra dette målet vil umiddelbart informere tolkningen av pågående kliniske studier som viser biomarkørnivåer i "noen", men ikke "alle", premanifest. Selv om det er ukjent om biomarkørene vil demonstrere noen prediktiv validitet eller samtidig validitet for hele premanifest HD-gruppen, vil data umiddelbart være nyttige for å utvikle en bevisterskel for når i premanifest HD-prodromet, biomarkøren vil være detekterbar og spores over tid. Bevisterskelen er umiddelbart nyttig for utformingen av sykdomsmodifiserende studier i HD, spesielt når det overordnede målet er å forhindre diagnose eller manifestasjon.
• c) Biologisk kriterierelatert validitet for biomarkører vil bli undersøkt i HS-grupper for assosiasjon med (a) mikrogliale biomarkører; (b) inflammatoriske biomarkører; (c) neuronal død biomarkører; og (d) mHTT HD-spesifikt protein. Etterforskerne antar at mHTT vil vise deteksjon på det tidligste punktet i prodromet, etterfulgt av mikrogliale markører, deretter inflammatoriske markører og til slutt, nevrondødsmarkører ved diagnostisert HD.