Подготовка к профилактике болезни Гентингтона (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Это проспективное исследование, целью которого является решение основных проблем при разработке клинических испытаний для предотвращения возникновения болезни Хантингтона (БГ). В рамках проекта будут предоставлены необходимые психометрические данные для оценки клинических исходов (СОА) и биомаркеров (БМ) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) для решения вопросов, имеющих первостепенное значение для успеха этой меры в клинических испытаниях до манифестации, таких как: (1) Как надежная мера находится у одного и того же лица при повторении с течением времени; (2) насколько надежен показатель у одного и того же человека при анализе в двух разных лабораториях/центрах; (3) насколько хорошо показатель отражает симптомы заболевания; (4) насколько хорошо мера предсказывает значимые исходы заболевания; (5) насколько хорошо измерение отслеживает прогрессирование или тяжесть заболевания; и (6) сколько испытуемых требуется для проверки того, что вмешательство отсрочивает/замедляет начало БГ? Ответы на эти вопросы позволят лучше позиционировать поле для более эффективного тестирования новых вмешательств по предотвращению HD, таких как генная терапия и новые лекарства.

Нейрокогнитивные, двигательные и поведенческие данные, образцы крови, спинномозговой жидкости и генетические образцы, а также данные МРТ будут собраны у 258 участников на исходном уровне. Из 258 участников: 52 будут иметь низкий риск двигательного диагноза, 102 - высокий риск двигательного диагноза, 52 с диагностированной ГБ (стадии I или II) и 52 здоровых человека из контрольной группы. Нейрокогнитивные и поведенческие данные, образцы крови и спинномозговой жидкости, а также МРТ будут повторены через 2 года (18-24 месяца) после исходного визита. Дистанционная оценка показателей клинического исхода (нейрокогнитивные, двигательные и поведенческие данные) будет проводиться через 1 год (9-12 месяцев) после исходного уровня, чтобы определить возможность оценки ГД в домашних условиях для исследования.

Конкретные цели и методы исследования

Цель 1: Оценить оценки клинических исходов (COA), которые в настоящее время используются в предманифестной БГ. В соответствии с FDA, все типы COA (а) сообщаются клиницистами; b) по сообщениям наблюдателей; (c) по сообщениям пациентов; и (d) результаты, основанные на результатах, будут оцениваться в соответствии с каждой фенотипической областью (двигательная, когнитивная, психиатрическая/поведенческая, функциональная активность, качество жизни). Конкретные результаты этой цели будут соответствовать рекомендациям FDA, включая:

• а) перекрестная оценка (критически важная для отбора образцов) используемых в настоящее время инструментов СОА в соответствии со следующими рекомендуемыми критериями: способ введения; формат и критерии оценки; Содержание действия; надежность внутренней согласованности; ретестовая надежность; напольные и потолочные эффекты; конструктивная валидность; конвергентная валидность; и сила каждого COA, выраженная в терминах величины эффекта.
• b) Продольная оценка (критически важная для выбора конечной точки и ответа) каждого COA для обнаружения изменений с использованием размеров эффекта в преманифестном и раннем континууме БХ с документированием определения(ий) конструктивной валидности респондента.
• c) Идентификация и документирование контекста использования (COU) и концепции интереса (COI) для клинических испытаний в предманифестном HD для размещения доступных COA в рамках предварительной концептуальной модели.

Цель 2: Оценить психометрические свойства различных биомаркеров, полученных из спинномозговой жидкости, при сравнении между группами (преманифестная ГБ, ГБ, НК) и с течением времени (исходный уровень и 2 года). Конкретные результаты достижения этой цели будут включать:

• a) mHTT CSF, собранный на исходном уровне и через 2 года у 100 преманифестных БГ, 25 диагностированных БГ и 25 здоровых контролей (HC), будет проанализирован (вслепую в отношении генного статуса) двумя независимыми лабораториями. Будут обеспечены безопасность, осуществимость, экономическая эффективность и межсайтовая надежность.
• b) Валидность гентингтина с мутацией CSF (mHTT) будет исследована в группах HD на предмет ассоциации с поперечной и продольной (а) фенотипической тяжестью и снижением с использованием показателей первичной триады клинических проявлений и прогрессирования (моторные, когнитивные, психические/поведенческие расстройства). ); (b) значимые показатели клинических исходов, такие как диагноз у преманифестных субъектов и исходы, о которых сообщают пациенты, функциональная способность и инвалидность у всех пациентов с БХ; и (c) доступные показатели бремени болезни, рассчитанные как произведение длины повтора цитозин-аденин-гуанин (CAG) и текущего возраста (считается отражением генетической токсичности по времени выживания; бремя болезни AKA). Исследователи предполагают, что биомаркеры-кандидаты будут демонстрировать соответствующую ассоциацию, отражающую параллельную и прогностическую достоверность (типы достоверности, связанной с критериями) с наиболее распространенными «контрольными показателями» фенотипа БГ, Единой рейтинговой шкалой БГ при диагностированном и прогрессирующем продромальном БГ. Данные этой цели будут немедленно использованы для интерпретации текущих клинических испытаний, которые показывают уровни биомаркеров в «некоторых», но не во «всех» преманифестных состояниях. Хотя неизвестно, будут ли биомаркеры демонстрировать какую-либо прогностическую или параллельную валидность для всей группы преманифеста БГ, данные будут немедленно полезны для разработки порога доказательности, когда в продромальном периоде преманифеста БГ биомаркер будет обнаруживаться и отслеживаться с течением времени. Порог доказательности сразу же полезен для разработки исследований, направленных на модификацию заболевания при БХ, особенно когда первостепенной целью является предотвращение диагноза или манифестации.
• c) валидность биомаркеров, связанная с биологическими критериями, будет проверяться в группах HD на предмет ассоциации с (а) микроглиальными биомаркерами; (б) воспалительные биомаркеры; (в) биомаркеры гибели нейронов; и (d) mHTT HD-специфический белок. Исследователи предполагают, что mHTT будет обнаруживаться в самой ранней точке продромального периода, за которым следуют микроглиальные маркеры, затем маркеры воспаления и, наконец, маркеры гибели нейронов при диагностированном БХ.