Příprava na prevenci Huntingtonovy choroby (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Jedná se o prospektivní výzkum, jehož cílem je řešit klíčové výzvy při navrhování klinických studií k prevenci nástupu Huntingtonovy choroby (HD). Projekt poskytne nezbytná psychometrická data pro hodnocení klinických výsledků (COA) a biomarkery (BM) v mozkomíšním moku (CSF), aby se zabývaly otázkami zásadního významu pro úspěch tohoto opatření pro klinické studie před manifestací, jako jsou: (1) Jak spolehlivé měření je u stejné osoby, když se v průběhu času opakuje; (2) jak spolehlivé je měření u stejné osoby při analýze dvěma různými laboratořemi/místy; (3) jak dobře opatření odráží symptomy onemocnění; (4) jak dobře opatření předpovídá smysluplné výsledky onemocnění; (5) jak dobře opatření sleduje progresi nebo závažnost onemocnění; a (6) kolik výzkumných subjektů musí otestovat, že intervence oddaluje/zpomaluje nástup HD? Odpovědi na tyto otázky umožní lepší pozici pro účinnější testování nových intervencí k prevenci HD, jako jsou genové terapie a nové léky.

Neurokognitivní, motorická a behaviorální data, vzorky krve, mozkomíšního moku a genetické vzorky a měření MRI budou shromážděny od 258 účastníků na začátku studie. Z 258 účastníků: 52 bude s nízkým rizikem motorické diagnózy, 102 s vysokým rizikem motorické diagnózy, 52 s diagnostikovanou HD (stadium I nebo II) a 52 zdravých kontrol. Neurokognitivní a behaviorální údaje, vzorky krve a mozkomíšního moku a MRI budou opakovány 2 roky (18-24 měsíců) po základní návštěvě. Dálkové hodnocení měření klinických výsledků (neurokognitivní, motorické a behaviorální údaje) bude provedeno 1 rok (9-12 měsíců) po výchozím stavu, aby se určila proveditelnost domácího hodnocení HD pro výzkum.

Specifické studijní cíle a metody

Cíl 1: Vyhodnotit hodnocení klinického výsledku (COA), které se v současnosti používá u premanifestní HD. V souladu s FDA jsou všechny typy COA (a) hlášeny klinikem; b) hlášeno pozorovatelem; (c) hlášeno pacientem; a (d) Výsledky založené na výkonu budou hodnoceny jako vhodné pro každou fenotypovou doménu (motorická, kognitivní, psychiatrická/behaviorální, funkční aktivita, kvalita života). Konkrétní výsledky tohoto cíle budou následovat výsledky doporučené FDA, včetně:

• a) Průřezové hodnocení (kritické pro výběr vzorku) aktuálně používaných nástrojů COA podle následujících doporučených kritérií: způsob podávání; formát a kritéria hodnocení; obsahová platnost; spolehlivost vnitřní konzistence; spolehlivost test-retest; podlahové a stropní efekty; konstruktová validita; konvergentní platnost; a sílu každého certifikátu pravosti vyjádřenou ve smyslu velikosti účinku.
• b) Longitudinální hodnocení (kritické pro výběr koncového bodu a schopnost reagovat) každého COA za účelem detekce změn pomocí velikostí účinku v rámci kontinua premanifestního a časného HD onemocnění s dokumentací definic reagujících na validitu konstruktu.
• c) Identifikace a dokumentace kontextu použití (COU) a konceptu zájmu (COI) pro klinická hodnocení v premanifestní HD za účelem umístění dostupných COA do předběžného koncepčního modelu.

Cíl 2: Zhodnotit psychometrické vlastnosti různých biomarkerů získaných z mozkomíšního moku při srovnání mezi skupinami (premanifest HD, HD, NC) a v čase (výchozí stav a 2 roky). Konkrétní výsledky tohoto cíle budou zahrnovat:

• a) CSF mHTT odebraný na začátku a 2 roky ve 100 premanifestních HD, 25 diagnostikovaných HD a 25 zdravých kontrolách (HC) bude analyzován (slepý ke stavu genu) dvěma nezávislými laboratořemi. Bude dosaženo bezpečnosti, proveditelnosti, nákladové efektivity a spolehlivosti mezi lokalitami.
• b) Validita CSF mutantu huntingtinu (mHTT) bude zkoumána ve skupinách HD na spojení s průřezovou a longitudinální (a) fenotypovou závažností a poklesem pomocí měření primární triády klinické manifestace a progrese (motorická, kognitivní, psychiatrická/behaviorální ); (b) smysluplná měření klinických výsledků, jako je diagnóza u premanifestovaných subjektů a pacientem hlášené výsledky, funkční kapacita a postižení u všech HD pacientů; a (c) dostupné míry zátěže onemocněním vypočítané jako součin délky opakování cytosin-adenin-guanin (CAG) a aktuálního věku (považováno za odraz genetické toxicity podle doby přežití; zátěž onemocněním AKA). Vyšetřovatelé předpokládají, že kandidátní biomarkery budou vykazovat vhodnou asociaci odrážející souběžnou a prediktivní validitu (typy platnosti související s kritérii) s nejrozšířenějšími „benchmarky“ fenotypu HD, Unified HD Rating Scale u diagnostikované a pokročilé prodromální HD. Údaje z tohoto cíle budou okamžitě informovat o interpretaci probíhajících klinických studií, které ukazují hladiny biomarkerů v „některých“, ale ne „všech“, před projevem. Ačkoli není známo, zda biomarkery budou vykazovat nějakou prediktivní validitu nebo souběžnou validitu pro celou premanifestní HD skupinu, data budou okamžitě užitečná pro vytvoření prahu důkazu, kdy v premanifestním HD prodromu bude biomarker detekovatelný a sledovatelný v průběhu času. Důkazní práh je okamžitě užitečný pro návrh studií modifikujících onemocnění u HD, zejména pokud je prvořadým cílem zabránit diagnóze nebo manifestaci.
• c) Validita biomarkerů související s biologickým kritériem bude zkoumána ve skupinách HD na spojení s (a) mikrogliálními biomarkery; (b) zánětlivé biomarkery; (c) biomarkery neuronální smrti; a (d) mHTT HD-specifický protein. Vyšetřovatelé předpokládají, že mHTT bude vykazovat detekci v nejčasnějším bodě prodromu, následuje mikrogliální markery, poté zánětlivé markery a nakonec markery smrti neuronů u diagnostikované HD.