Preparación para la prevención de la enfermedad de Huntington (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Esta es una investigación prospectiva que tiene como objetivo abordar los desafíos clave para el diseño de ensayos clínicos para prevenir la aparición de la enfermedad de Huntington (EH). El proyecto proporcionará los datos psicométricos necesarios para las evaluaciones de resultados clínicos (COA) y biomarcadores (BM) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) para abordar cuestiones de importancia central para el éxito de esta medida para ensayos clínicos premanifiestos, tales como: (1) Cómo confiable la medida está en la misma persona cuando se repite en el tiempo; (2) qué tan confiable es la medida en la misma persona cuando se analiza en dos laboratorios/sitios diferentes; (3) qué tan bien refleja la medida los síntomas de la enfermedad; (4) qué tan bien la medida predice resultados significativos de la enfermedad; (5) qué tan bien la medida rastrea la progresión o la gravedad de la enfermedad; y (6) ¿cuántos sujetos de investigación se requieren para probar que una intervención está retrasando/ralentizando la aparición de la EH? Las respuestas a estas preguntas posicionarán mejor el campo para probar con mayor eficacia nuevas intervenciones para prevenir la EH, como las terapias génicas y los nuevos medicamentos.

Se recopilarán datos neurocognitivos, motores y conductuales, muestras de sangre, LCR y genéticas, y medidas de resonancia magnética de 258 participantes al inicio del estudio. De los 258 participantes: 52 serán de bajo riesgo de diagnóstico motor, 102 de alto riesgo de diagnóstico motor, 52 con HD diagnosticada (estadios I o II) y 52 controles sanos. Los datos neurocognitivos y conductuales, las muestras de sangre y LCR y la resonancia magnética se repetirán 2 años (18 a 24 meses) después de la visita inicial. Se realizarán evaluaciones remotas de medidas de resultados clínicos (datos neurocognitivos, motores y conductuales) 1 año (9-12 meses) después de la línea de base para determinar la viabilidad de la evaluación de HD en el hogar para la investigación.

Objetivos y métodos específicos del estudio

Objetivo 1: evaluar las evaluaciones de resultados clínicos (COA) que se utilizan actualmente en la EH premanifiesta. De acuerdo con la FDA, todos los tipos de COA (a) informados por un médico; (b) Reportado por un observador; (c) Informado por el paciente; y (d) los resultados basados ​​en el rendimiento se evaluarán según corresponda para cada dominio fenotípico (motor, cognitivo, psiquiátrico/conductual, actividad funcional, calidad de vida). Los resultados específicos de este objetivo seguirán los recomendados por la FDA, que incluyen:

• a) Evaluación transversal (crítica para la selección de muestras) de los instrumentos COA actualmente utilizados de acuerdo con los siguientes criterios recomendados: modo de administración; formato y criterios de puntuación; validez de contenido; confiabilidad de consistencia interna; fiabilidad test-retest; efectos de suelo y techo; validez de constructo; validez convergente; y la fuerza de cada COA expresada en términos de tamaños del efecto.
• b) Evaluación longitudinal (crítica para la selección de criterios de valoración y la capacidad de respuesta) de cada COA para detectar cambios utilizando los tamaños del efecto en el continuo de la enfermedad de EH premanifiesta y temprana con documentación de la(s) definición(es) de validez del constructo del respondedor.
• c) Identificación y documentación del contexto de uso (COU) y concepto de interés (COI) para ensayos clínicos en HD premanifiesta para posicionar los COA disponibles dentro de un modelo conceptual preliminar.

Objetivo 2: Evaluar las propiedades psicométricas de varios biomarcadores obtenidos del líquido cefalorraquídeo en comparación entre grupos (HD premanifiesta, HD, NC) y a lo largo del tiempo (línea de base y 2 años). Los resultados específicos de este objetivo incluirán:

• a) La mHTT del LCR recolectada al inicio y a los 2 años en 100 HD premanifiestos, 25 HD diagnosticados y 25 controles sanos (HC) será analizada (ciego al estado del gen) por dos laboratorios independientes. Se obtendrá seguridad, factibilidad, rentabilidad y confiabilidad entre sitios.
• b) La validez de la mutación de la huntingtina (mHTT) en el LCR se examinará en grupos de HD para determinar su asociación con la severidad y el declive fenotípico transversal y longitudinal (a) utilizando medidas de la tríada primaria de manifestación clínica y progresión (motora, cognitiva, psiquiátrica/conductual). ); (b) medidas significativas de resultados clínicos, como diagnóstico en sujetos premanifiestos y resultados informados por los pacientes, capacidad funcional y discapacidad en todos los pacientes con HD; y (c) las medidas de la carga de enfermedad disponibles calculadas como el producto de la longitud repetida de citosina-adenina-guanina (CAG) y la edad actual (considerada un reflejo de la toxicidad genética por el tiempo de supervivencia; también conocida como carga de enfermedad). Los investigadores plantean la hipótesis de que los biomarcadores candidatos mostrarán una asociación adecuada que refleje la validez concurrente y predictiva (tipos de validez relacionada con el criterio) con los "puntos de referencia" más extendidos del fenotipo de la EH, la Escala de calificación de la EH unificada en la EH prodrómica avanzada y diagnosticada. Los datos de este Objetivo informarán de inmediato la interpretación de los ensayos clínicos en curso que muestran niveles de biomarcadores en "algunos", pero no en "todos", antes de manifestarse. Aunque se desconoce si los biomarcadores demostrarán alguna validez predictiva o validez concurrente para todo el grupo de EH premanifiesta, los datos serán inmediatamente útiles para desarrollar un umbral de evidencia para cuándo en el pródromo de EH premanifiesta, el biomarcador será detectable y rastreado a lo largo del tiempo. El umbral de evidencia es inmediatamente útil para el diseño de ensayos modificadores de la enfermedad en HD, particularmente cuando el objetivo principal es prevenir el diagnóstico o la manifestación.
• c) La validez relacionada con el criterio biológico para los biomarcadores se examinará en grupos de HD en busca de asociación con (a) biomarcadores microgliales; (b) biomarcadores inflamatorios; (c) biomarcadores de muerte neuronal; y (d) proteína específica de mHTT HD. Los investigadores plantean la hipótesis de que mHTT mostrará detección en el punto más temprano del pródromo, seguido de marcadores microgliales, luego marcadores inflamatorios y, finalmente, marcadores de muerte neuronal en la EH diagnosticada.