Przygotowanie do profilaktyki choroby Huntingtona (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Jest to badanie prospektywne, którego celem jest sprostanie kluczowym wyzwaniom związanym z projektowaniem badań klinicznych w celu zapobiegania wystąpieniu choroby Huntingtona (HD). Projekt dostarczy niezbędnych danych psychometrycznych do oceny wyników klinicznych (COA) i biomarkerów (BM) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), aby odpowiedzieć na pytania o kluczowym znaczeniu dla powodzenia tego środka w badaniach klinicznych przed wystąpieniem objawów, takich jak: (1) Jak wiarygodny pomiar dotyczy tej samej osoby, gdy jest powtarzany w czasie; (2) jak wiarygodny jest pomiar u tej samej osoby, gdy jest analizowany przez dwa różne laboratoria/ośrodki; (3) jak dobrze środek odzwierciedla objawy choroby; (4) jak dobrze środek przewiduje znaczące wyniki choroby; (5) jak dobrze środek śledzi postęp lub ciężkość choroby; oraz (6) ilu uczestników badań jest potrzebnych do sprawdzenia, czy interwencja opóźnia/spowalnia początek HD? Odpowiedzi na te pytania zapewnią lepszą pozycję w terenie do skuteczniejszego testowania nowych interwencji zapobiegających HD, takich jak terapie genowe i nowe leki.

Dane neurokognitywne, motoryczne i behawioralne, krew, płyn mózgowo-rdzeniowy i próbki genetyczne oraz pomiary MRI zostaną zebrane od 258 uczestników na początku badania. Spośród 258 uczestników: 52 będzie z niskim ryzykiem diagnozy motorycznej, 102 z wysokim ryzykiem diagnozy motorycznej, 52 ze zdiagnozowaną HD (stadium I lub II) i 52 zdrowych osób kontrolnych. Dane neurokognitywne i behawioralne, próbki krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego oraz MRI zostaną powtórzone 2 lata (18-24 miesiące) po wizycie początkowej. Zdalne oceny miar wyników klinicznych (dane neurokognitywne, motoryczne i behawioralne) zostaną przeprowadzone 1 rok (9-12 miesięcy) po punkcie odniesienia, aby określić wykonalność oceny HD w domu na potrzeby badań.

Konkretne cele i metody badań

Cel 1: Ocena oceny wyników klinicznych (ang. Clinical Outcome Assessment, COA) obecnie stosowanej w HD przed objawami. Zgodnie z FDA wszystkie rodzaje certyfikatów autentyczności (a) Zgłoszone przez klinicystę; (b) zgłoszone przez obserwatora; (c) Zgłoszone przez pacjenta; oraz (d) Wyniki oparte na wynikach zostaną ocenione odpowiednio dla każdej domeny fenotypowej (motorycznej, poznawczej, psychiatrycznej/behawioralnej, aktywności funkcjonalnej, jakości życia). Konkretne wyniki tego celu będą zgodne z zaleceniami FDA, w tym:

• a) Przekrojowa ocena (krytyczna dla doboru próby) obecnie stosowanych narzędzi COA według następujących zalecanych kryteriów: sposób podawania; format i kryteria punktacji; ważność zawartości; niezawodność spójności wewnętrznej; niezawodność test-retest; efekty podłogowe i sufitowe; ważność konstrukcji; ważność zbieżna; i siłę każdego COA wyrażoną jako wielkość efektu.
• b) Ocena podłużna (krytyczna dla wyboru punktu końcowego i odpowiedzi) każdego COA w celu wykrycia zmiany przy użyciu wielkości efektu w kontinuum choroby przed wystąpieniem objawów i wczesnej choroby HD z dokumentacją definicji (definicji) osoby reagującej na poprawność konstruktu.
• c) Identyfikacja i dokumentacja kontekstu użycia (COU) i koncepcji będącej przedmiotem zainteresowania (COI) dla badań klinicznych w HD przed wystąpieniem objawów, aby umieścić dostępne COA we wstępnym modelu koncepcyjnym.

Cel 2: Ocena właściwości psychometrycznych różnych biomarkerów uzyskanych z płynu mózgowo-rdzeniowego w porównaniu między grupami (przed wystąpieniem HD, HD, NC) oraz w czasie (poziom wyjściowy i 2 lata). Efektami szczegółowymi realizacji tego celu będą:

• a) MHTT płynu mózgowo-rdzeniowego zebrany na początku badania i po 2 latach u 100 HD przed wystąpieniem objawów, 25 zdiagnozowanych HD i 25 zdrowych kontroli (HC) zostanie przeanalizowany (ślepa na status genów) przez dwa niezależne laboratoria. Uzyskane zostanie bezpieczeństwo, wykonalność, efektywność kosztowa i niezawodność między lokalizacjami.
• b) Ważność zmutowanej huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym (mHTT) zostanie zbadana w grupach HD pod kątem związku z przekrojowym i podłużnym (a) ciężkością i spadkiem fenotypu przy użyciu pomiarów podstawowej triady manifestacji klinicznej i progresji (motoryczna, poznawcza, psychiatryczna/behawioralna ); (b) miarodajne miary wyniku klinicznego, takie jak diagnoza u pacjentów przed wystąpieniem objawów i wyniki zgłaszane przez pacjentów, wydolność funkcjonalna i niepełnosprawność u wszystkich pacjentów z HD; oraz (c) dostępne miary obciążenia chorobą obliczone jako iloczyn długości powtórzeń cytozyny-adeniny-guaniny (CAG) i aktualnego wieku (uważane za odzwierciedlenie toksyczności genetycznej przez czas przeżycia; obciążenie chorobą AKA). Badacze stawiają hipotezę, że kandydaci na biomarkery będą wykazywać odpowiednie powiązanie odzwierciedlające równoczesną i predykcyjną trafność (rodzaje trafności związanej z kryteriami) z najbardziej rozpowszechnionymi „wzorcami” fenotypu HD, Unified HD Rating Scale w zdiagnozowanej i zaawansowanej prodromalnej HD. Dane z tego Celu natychmiast wspomogą interpretację trwających badań klinicznych, które pokazują poziomy biomarkerów w „niektórych”, ale nie „wszystkich”, przed manifestacją. Chociaż nie wiadomo, czy biomarkery wykażą jakąkolwiek trafność predykcyjną lub równoległą dla całej grupy HD przed wystąpieniem objawów, dane będą natychmiast przydatne do opracowania progu dowodów dla tego, że w fazie poprzedzającej wystąpienie HD biomarker będzie wykrywalny i śledzony w czasie. Próg dowodów jest natychmiast przydatny do projektowania badań modyfikujących przebieg choroby w HD, zwłaszcza gdy nadrzędnym celem jest zapobieganie diagnozie lub manifestacji.
• c) Wiarygodność biomarkerów związana z kryteriami biologicznymi zostanie zbadana w grupach HD pod kątem powiązania z (a) biomarkerami mikrogleju; (b) biomarkery stanu zapalnego; (c) biomarkery śmierci neuronów; i (d) białko specyficzne dla mHTT HD. Badacze stawiają hipotezę, że mHTT wykaże wykrywanie w najwcześniejszym punkcie prodromu, następnie markery mikrogleju, następnie markery stanu zapalnego i wreszcie markery śmierci neuronów w zdiagnozowanej HD.