准备预防亨廷顿舞蹈病 (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

这是一项前瞻性调查，旨在解决临床试验设计的关键挑战，以预防亨廷顿舞蹈病 (HD) 的发生。 该项目将为脑脊髓液 (CSF) 中的临床结果评估 (COA) 和生物标志物 (BM) 提供必要的心理测量数据，以解决对于该措施在预临床试验中取得成功至关重要的问题，例如：(1) 如何可靠的是，随着时间的推移重复测量的是同一个人； (2) 当由两个不同的实验室/站点分析时，该测量对同一个人的可靠性如何； (3) 该指标反映疾病症状的程度如何； (4) 该措施预测有意义的疾病结果的能力如何； (5) 该措施跟踪疾病进展或严重程度的程度如何； (6) 需要多少研究对象来测试干预是否延迟/减缓 HD 的发作？这些问题的答案将使该领域更好地定位，以更有效地测试预防 HD 的新干预措施，例如基因疗法和新药。

神经认知、运动和行为数据、血液、脑脊液和基因样本，以及 MRI 测量值将从 258 名基线参与者中收集。 在 258 名参与者中：52 名运动诊断风险低，102 名运动诊断高风险，52 名诊断为 HD（I 或 II 期），52 名健康对照。 基线访问后 2 年（18-24 个月）将重复神经认知和行为数据、血液和 CSF 样本以及 MRI。 临床结果测量（神经认知、运动和行为数据）的远程评估将在基线后 1 年（9-12 个月）进行，以确定用于研究的家庭 HD 评估的可行性。

具体研究目的和方法

目标 1：评估目前用于 HD 的临床结果评估 (COA)。 根据 FDA，所有类型的 COA (a) 临床医生报告； (b) 观察员报告； (c) 患者报告； (d) 将根据每个表型领域（运动、认知、精神病学/行为、功能活动、生活质量）适当地评估基于表现的结果。 这一目标的具体结果将遵循 FDA 的建议，包括：

• a) 根据以下推荐标准对当前使用的 COA 仪器进行横断面评估（对样本选择至关重要）：给药方式；形式和评分标准；内容效度；内部一致性信度；重测信度；地板和天花板效果；构造效度；聚合效度；以及每个 COA 的强度，以效果大小表示。
• b) 每个 COA 的纵向评估（对终点选择和反应性至关重要），以使用跨前表现和早期 HD 疾病连续体的效应大小检测变化，并记录响应者对结构有效性的定义。
• c) 识别和记录用于 premanifest HD 临床试验的使用背景 (COU) 和感兴趣的概念 (COI)，以在初步概念模型中定位可用的 COA。

目标 2：评估从脑脊髓液中获得的各种生物标志物的心理测量特性，在组间（premanifest HD、HD、NC）和随时间（基线和 2 年）进行比较。 这一目标的具体成果将包括：

• a) 在基线和 2 年收集的 CSF mHTT 将由两个独立实验室分析（对基因状态不知情）的 100 名 premanifest HD、25 名确诊 HD 和 25 名健康对照 (HC)。 将获得安全性、可行性、成本效率和站点间可靠性。
• b) 将在 HD 组中检查 CSF 突变体亨廷顿蛋白 (mHTT) 的有效性与横断面和纵向 (a) 表型严重程度的关联，并使用临床表现和进展的主要三联征（运动、认知、精神病学/行为); (b) 有意义的临床结果测量，例如所有 HD 患者的诊断前受试者和患者报告的结果、功能能力和残疾； (c) 可用的疾病负担措施计算为胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤 (CAG) 重复长度和当前年龄的乘积（被认为是通过存活时间反映遗传毒性；也称为疾病负担）。 研究人员假设，候选生物标志物将显示适当的关联，反映并发和预测有效性（标准相关有效性的类型）与最广泛的 HD 表型“基准”，诊断和晚期前驱 HD 的统一 HD 评定量表。 来自该目标的数据将立即为正在进行的临床试验的解释提供信息，这些临床试验显示“一些”而非“全部”的生物标志物水平。 尽管尚不清楚生物标志物是否会证明对整个 HD 前期组的任何预测有效性或同时有效性，但数据将立即用于制定证据阈值，以便在 HD 前期前驱症状中，生物标志物将随着时间的推移被检测和跟踪。 证据阈值对 HD 疾病修正试验的设计非常有用，特别是当最重要的目标是预防诊断或表现时。
• c) 生物标志物的生物学标准相关有效性将在 HD 组中检查与 (a) 小胶质细胞生物标志物的关联； (b) 炎症生物标志物； (c) 神经元死亡生物标志物； (d) mHTT HD 特异性蛋白。 研究人员假设 mHTT 将在前驱症状的最早时间显示检测，然后是小胶质细胞标记物，然后是炎症标记物，最后是诊断出 HD 的神经元死亡标记物。