Preparação para a Prevenção da Doença de Huntington (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Esta é uma investigação prospectiva que visa abordar os principais desafios para a concepção de ensaios clínicos para prevenir o aparecimento da doença de Huntington (HD). O projeto fornecerá dados psicométricos necessários para avaliações de resultados clínicos (COAs) e biomarcadores (BMs) no líquido cefalorraquidiano (CSF) para abordar questões de importância central para o sucesso desta medida para ensaios clínicos pré-manifestos, tais como: (1) Como confiável a medida é na mesma pessoa quando repetida ao longo do tempo; (2) quão confiável é a medida na mesma pessoa quando analisada por dois laboratórios/locais diferentes; (3) quão bem a medida reflete os sintomas da doença; (4) quão bem a medida prevê resultados significativos da doença; (5) quão bem a medida rastreia a progressão ou gravidade da doença; e (6) quantos sujeitos de pesquisa são necessários para testar se uma intervenção está retardando/retardando o início da DH? As respostas a estas perguntas irão posicionar melhor o campo para testar de forma mais eficaz novas intervenções para prevenir a DH, como terapias genéticas e novos medicamentos.

Dados neurocognitivos, motores e comportamentais, sangue, LCR e amostras genéticas e medidas de ressonância magnética serão coletados de 258 participantes no início do estudo. Dos 258 participantes: 52 terão baixo risco de diagnóstico motor, 102 alto risco de diagnóstico motor, 52 com diagnóstico de DH (estágios I ou II) e 52 controles saudáveis. Dados neurocognitivos e comportamentais, amostras de sangue e LCR e ressonância magnética serão repetidos 2 anos (18-24 meses) após a visita inicial. Avaliações remotas de medidas de resultados clínicos (dados neurocognitivos, motores e comportamentais) serão realizadas 1 ano (9-12 meses) após a linha de base para determinar a viabilidade da avaliação domiciliar de HD para pesquisa.

Objetivos e métodos específicos do estudo

Objectivo 1: Avaliar as Avaliações de Resultados Clínicos (COAs) actualmente utilizadas na DH pré-manifesto. De acordo com o FDA, todos os tipos de COAs (a) relatados pelo médico; (b) Reportado pelo observador; (c) Relatado pelo paciente; e (d) Os resultados baseados no desempenho serão avaliados conforme apropriado para cada domínio fenotípico (motor, cognitivo, psiquiátrico/comportamental, atividade funcional, qualidade de vida). Os resultados específicos deste objetivo seguirão os recomendados pelo FDA, incluindo:

• a) Avaliação transversal (crítica para a seleção da amostra) dos instrumentos COA atualmente utilizados de acordo com os seguintes critérios recomendados: modo de administração; critérios de formato e pontuação; validade do conteúdo; confiabilidade da consistência interna; confiabilidade teste-reteste; efeitos de piso e teto; validade do construto; Validade convergente; e força de cada COA expressa em termos de tamanhos de efeito.
• b) Avaliação longitudinal (crítica para seleção de endpoint e capacidade de resposta) de cada COA para detectar mudanças usando tamanhos de efeito em todo o continuum pré-manifesto e doença HD inicial com documentação da(s) definição(ões) respondedora(s) de validade de construto.
• c) Identificação e documentação do contexto de uso (COU) e conceito de interesse (COI) para ensaios clínicos em HD pré-manifesto para posicionar os COAs disponíveis dentro de um modelo conceitual preliminar.

Objetivo 2: Avaliar as propriedades psicométricas de vários biomarcadores obtidos do líquido cefalorraquidiano quando comparados entre grupos (HD pré-manifesto, HD, NC) e ao longo do tempo (basal e 2 anos). Os resultados específicos deste objetivo incluirão:

• a) CSF mHTT coletado na linha de base e 2 anos em 100 pré-manifestado HD, 25 diagnosticados HD e 25 controles saudáveis ​​(HC) serão analisados ​​(cego para o status do gene) por dois laboratórios independentes. Segurança, viabilidade, eficiência de custo e confiabilidade entre locais serão obtidos.
• b) A validade da huntingtina mutante no LCR (mHTT) será examinada em grupos de HD para associação com gravidade fenotípica transversal e longitudinal (a) e declínio usando medidas da tríade primária de manifestação clínica e progressão (motora, cognitiva, psiquiátrica/comportamental ); (b) medidas de resultado clínico significativas, como diagnóstico em indivíduos pré-manifestos e resultados relatados pelo paciente, capacidade funcional e incapacidade em todos os pacientes em HD; e (c) medidas de carga de doença disponíveis calculadas como o produto do comprimento de repetição de Citosina-Adenina-Guanina (CAG) e idade atual (considerado um reflexo da toxicidade genética pelo tempo de sobrevida; AKA carga de doença). Os investigadores levantam a hipótese de que os biomarcadores candidatos apresentarão associação apropriada refletindo validade concorrente e preditiva (tipos de validade relacionada a critérios) com os "referências" mais difundidos do fenótipo de DH, a Escala Unificada de Classificação de DH em DH prodrômica avançada e diagnosticada. Os dados deste objetivo informarão imediatamente a interpretação dos ensaios clínicos em andamento que mostram níveis de biomarcadores em "alguns", mas não "todos", pré-manifestos. Embora seja desconhecido se os biomarcadores demonstrarão qualquer validade preditiva ou validade concorrente para todo o grupo pré-manifesto de DH, os dados serão imediatamente úteis para desenvolver um limiar de evidência para quando no pródromo de DH pré-manifesto, o biomarcador será detectável e rastreado ao longo do tempo. O limiar de evidência é imediatamente útil para o desenho de ensaios modificadores da doença na DH, particularmente quando o objetivo primordial é prevenir o diagnóstico ou manifestação.
• c) A validade relacionada ao critério biológico para biomarcadores será examinada em grupos de HD para associação com (a) biomarcadores microgliais; (b) biomarcadores inflamatórios; (c) biomarcadores de morte neuronal; e (d) proteína específica mHTT HD. Os investigadores levantam a hipótese de que o mHTT mostrará a detecção no ponto inicial do pródromo, seguido por marcadores microgliais, depois marcadores inflamatórios e, finalmente, marcadores de morte neuronal na DH diagnosticada.