Felkészülés a Huntington-kór megelőzésére (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Ez egy prospektív vizsgálat, amelynek célja a Huntington-kór (HD) kialakulásának megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatok tervezése során felmerülő kulcsfontosságú kihívások kezelése. A projekt biztosítja a szükséges pszichometriai adatokat a klinikai eredmények értékeléséhez (COA-k) és biomarkerekhez (BM-ekhez) az agy-gerincvelői folyadékban (CSF), hogy megválaszolják az ezen intézkedés sikere szempontjából központi jelentőségű kérdéseket a premanifist klinikai vizsgálatok során, mint például: (1) Hogyan megbízható, a mérték ugyanannál a személynél van, ha idővel megismétlik; (2) mennyire megbízható a mérés ugyanannál a személynél, ha két különböző laboratórium/helyszín elemzi; (3) mennyire tükrözi az intézkedés a betegség tüneteit; (4) az intézkedés mennyire jósolja meg a betegség jelentős kimenetelét; (5) milyen jól követi az intézkedés a betegség progresszióját vagy súlyosságát; és (6) hány kutatási alanyra van szükség annak teszteléséhez, hogy egy beavatkozás késlelteti/lassítja-e a HD kialakulását? Az ezekre a kérdésekre adott válaszok jobban elhelyezik a területet a HD megelőzésére szolgáló új beavatkozások – például génterápiák és új gyógyszerek – hatékonyabb tesztelésére.

Neurokognitív, motoros és viselkedési adatokat, vért, CSF-et és genetikai mintákat, valamint MRI méréseket gyűjtenek 258 résztvevőtől a kiinduláskor. A 258 résztvevő közül: 52-nél alacsony a motoros diagnózis, 102-nél magas a motoros diagnózis kockázata, 52-nél diagnosztizáltak HD-t (I. vagy II. stádium) és 52 egészséges kontrollt. A neurokognitív és viselkedési adatokat, a vér- és CSF-mintákat, valamint az MRI-t a kiindulási vizit után 2 évvel (18-24 hónappal) megismétlik. A klinikai kimenetel méréseinek (neurokognitív, motoros és viselkedési adatok) távoli értékelését a kiindulási állapotot követő 1 év (9-12 hónap) elteltével végzik el, hogy meghatározzák az otthoni HD-értékelés megvalósíthatóságát a kutatás számára.

Specifikus tanulmányi célok és módszerek

1. cél: A premanifest HD-ben jelenleg használt Clinical Outcome Assessment (COA) értékelése. Az FDA-val összhangban minden típusú COA (a) klinikus által jelentett; b) megfigyelő által jelentett; (c) Beteg által jelentett; és (d) a teljesítményalapú eredményeket minden fenotípusos tartományban (motoros, kognitív, pszichiátriai/viselkedési, funkcionális aktivitás, életminőség) megfelelően értékelik. E cél konkrét eredményei követik az FDA által javasoltakat, beleértve:

• a) A jelenleg használt COA-eszközök keresztmetszeti értékelése (kritikus a mintaválasztáshoz) az alábbi ajánlott kritériumok szerint: beadás módja; formátum és pontozási kritériumok; tartalom érvényessége; belső konzisztencia megbízhatóság; teszt-újrateszt megbízhatóság; padló és mennyezet hatások; konstrukció érvényessége; konvergens érvényesség; és az egyes COA-k erőssége hatásméretekben kifejezve.
• b) Az egyes COA-k longitudinális értékelése (kritikus a végpont kiválasztásához és a válaszkészséghez) a változás kimutatása érdekében a hatásméretek felhasználásával a premanifikus és korai HD-betegség kontinuumban, a válaszadó definíció(k) konstrukció érvényességének dokumentálásával.
• c) A felhasználási kontextus (COU) és az érdeklődés fogalmának (COI) azonosítása és dokumentálása a premanifest HD-ban végzett klinikai vizsgálatokhoz a rendelkezésre álló COA-k előzetes koncepcionális modellen belüli elhelyezése érdekében.

2. cél: Az agy-gerincvelői folyadékból nyert különböző biomarkerek pszichometriai tulajdonságainak felmérése a csoportok közötti (premanifest HD, HD, NC) és időbeli (kiindulási és 2 év) összehasonlításban. E cél konkrét eredményei a következők:

• a) Az alapvonalon és 2 éven át gyűjtött CSF mHTT-t 100 premanifest HD-ben, 25 diagnosztizált HD-ben és 25 egészséges kontrollban (HC) két független laboratórium elemzi (a génstátuszra vak). Biztonság, megvalósíthatóság, költséghatékonyság és telephelyek közötti megbízhatóság érhető el.
• b) A CSF-mutáns huntingtin (mHTT) érvényességét HD-csoportokban megvizsgálják a keresztmetszeti és longitudinális (a) fenotípusos súlyossággal és hanyatlással való összefüggés szempontjából a klinikai megnyilvánulások és progresszió (motoros, kognitív, pszichiátriai/viselkedési) elsődleges triádjának mérésével. ); (b) értelmes klinikai kimenetelű mérések, például diagnózis a premanifest alanyoknál és a betegek által jelentett eredmények, funkcionális kapacitás és fogyatékosság minden HD-beteg esetében; és (c) a rendelkezésre álló betegségteher-mérések, amelyeket a citozin-adenin-guanin (CAG) ismétlődési hosszának és az aktuális életkornak a szorzataként számítanak ki (amely a genetikai toxicitást tükrözi a túlélési idő alapján; AKA betegségteher). A kutatók azt feltételezik, hogy a jelölt biomarkerek megfelelő asszociációt fognak mutatni, amely az egyidejű és prediktív érvényességet tükrözi (a kritériumokhoz kapcsolódó érvényesség típusai) a HD fenotípus legelterjedtebb "benchmarkjaival", az egységes HD minősítési skálával a diagnosztizált és fejlett prodromális HD-ben. Az ebből a célból származó adatok azonnal tájékoztatni fogják a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok értelmezését, amelyek „néhány”, de nem „minden” biomarkerszintet mutatnak. Bár nem ismert, hogy a biomarkerek prediktív érvényességet vagy párhuzamos érvényességet mutatnak-e a teljes premanifest HD-csoportra vonatkozóan, az adatok azonnal hasznosak lesznek a bizonyítékküszöb kialakításához arra vonatkozóan, hogy a premanifest HD prodromában mikor lesz a biomarker detektálható és nyomon követhető az idő múlásával. A bizonyítási küszöb azonnal hasznos a HD betegséget módosító vizsgálatok megtervezéséhez, különösen akkor, ha a legfontosabb cél a diagnózis vagy a megnyilvánulás megelőzése.
• c) A biomarkerek biológiai kritériumokkal kapcsolatos érvényességét HD-csoportokban megvizsgálják az (a) mikroglia biomarkerekkel való kapcsolat szempontjából; (b) gyulladásos biomarkerek; (c) neuronális halálozási biomarkerek; és (d) mHTT HD-specifikus fehérje. A kutatók azt feltételezik, hogy az mHTT a prodroma legkorábbi pontján mutat majd kimutatást, ezt követik a mikroglia markerek, majd a gyulladásos markerek és végül a neuronhalál markerei a diagnosztizált HD-ben.