Förberedelser för förebyggande av Huntingtons sjukdom (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Detta är en prospektiv undersökning som syftar till att ta itu med viktiga utmaningar för utformningen av kliniska prövningar för att förhindra uppkomsten av Huntingtons sjukdom (HD). Projektet kommer att tillhandahålla nödvändiga psykometriska data för kliniska utfallsbedömningar (COA) och biomarkörer (BM) i cerebral spinalvätska (CSF) för att ta itu med frågor av central betydelse för framgången med denna åtgärd för premanifesta kliniska prövningar såsom: (1) Hur tillförlitlig mätningen är i samma person när den upprepas över tid; (2) hur tillförlitlig måttet är hos samma person när det analyseras av två olika laboratorier/platser; (3) hur väl måttet återspeglar sjukdomssymptom; (4) hur väl måttet förutsäger meningsfulla sjukdomsutfall; (5) hur väl mätningen spårar sjukdomsprogression eller svårighetsgrad; och (6) hur många forskningspersoner krävs för att testa att en intervention fördröjer/fördröjer uppkomsten av HD? Svar på dessa frågor kommer att bättre positionera fältet för att mer effektivt testa nya interventioner för att förhindra HS, såsom genterapier och nya läkemedel.

Neurokognitiva, motoriska och beteendemässiga data, blod, CSF och genetiska prover och MRI-mått kommer att samlas in från 258 deltagare vid baslinjen. Av de 258 deltagarna: 52 kommer att ha låg risk för motorisk diagnos, 102 hög risk för motorisk diagnos, 52 med diagnosen HD (stadier I eller II) och 52 friska kontroller. Neurokognitiva och beteendemässiga data, blod- och CSF-prover och MRT kommer att upprepas 2 år (18-24 månader) efter baslinjebesöket. Fjärrbedömningar av kliniska resultatmått (neurokognitiva, motoriska och beteendemässiga data) kommer att utföras 1 år (9-12 månader) efter baslinjen för att fastställa genomförbarheten av HS-bedömning hemma för forskning.

Specifika studiemål och metoder

Mål 1: Att utvärdera Clinical Outcome Assessments (COA) som för närvarande används i premanifest HD. I enlighet med FDA, alla typer av COA (a) Klinikerrapporterade; (b) Observatörsrapporterad; (c) Patientrapporterad; och (d) Prestationsbaserade resultat kommer att utvärderas på lämpligt sätt för varje fenotypisk domän (motorisk, kognitiv, psykiatrisk/beteendemässig, funktionell aktivitet, livskvalitet). Specifika resultat av detta mål kommer att följa de som rekommenderas av FDA, inklusive:

• a) Tvärsnittsutvärdering (kritiskt för urvalet) av för närvarande använda COA-instrument enligt följande rekommenderade kriterier: administreringssätt; format och poängsättningskriterier; Innehållsvaliditet; intern konsistens tillförlitlighet; test-retest reliability; golv- och takeffekter; konstruktionsvaliditet; konvergent giltighet; och styrkan för varje COA uttryckt i termer av effektstorlekar.
• b) Longitudinell utvärdering (kritiskt för val av endpoint och responsivitet) av varje COA för att detektera förändring med hjälp av effektstorlekar över det premanifesta och tidiga HD-sjukdomskontinuumet med dokumentation av svarsdefinition(er) av konstruktionsvaliditet.
• c) Identifiering och dokumentation av användningskontexten (COU) och koncept av intresse (COI) för kliniska prövningar i premanifest HD för att positionera tillgängliga COA inom en preliminär konceptuell modell.

Syfte 2: Att bedöma de psykometriska egenskaperna hos olika biomarkörer erhållna från cerebral spinalvätska vid jämförelse mellan grupper (premanifest HD, HD, NC) och över tid (baslinje och 2 år). Specifika resultat av detta mål kommer att inkludera:

• a) CSF mHTT insamlad vid baslinjen och 2 år i 100 premanifest HD, 25 diagnostiserad HD och 25 friska kontroller (HC) kommer att analyseras (blind för genstatus) av två oberoende laboratorier. Säkerhet, genomförbarhet, kostnadseffektivitet och tillförlitlighet mellan anläggningarna kommer att erhållas.
• b) Validiteten av CSF-mutant huntingtin (mHTT) kommer att undersökas i HD-grupper för samband med tvärsnitts- och longitudinell (a) fenotypisk svårighetsgrad och nedgång med hjälp av mått på den primära triaden av klinisk manifestation och progression (motorisk, kognitiv, psykiatrisk/beteende). ); (b) meningsfulla kliniska resultatmått såsom diagnos hos premanifesta ämnen och patientrapporterade resultat, funktionsförmåga och funktionshinder hos alla HD-patienter; och (c) tillgängliga mått på sjukdomsbördan beräknade som produkten av Cytosin-Adenine-Guanine (CAG) upprepad längd och nuvarande ålder (ansett som en återspegling av genetisk toxicitet efter överlevd tid; AKA sjukdomsbörda). Utredarna antar att kandidatbiomarkörerna kommer att visa lämplig association som återspeglar samtidig och prediktiv validitet (typer av kriterierelaterad validitet) med de mest utbredda "riktmärkena" för HD-fenotypen, Unified HD Rating Scale i diagnostiserad och avancerad prodromal HD. Data från detta mål kommer omedelbart att informera om tolkningen av pågående kliniska prövningar som visar biomarkörnivåer i "några", men inte "alla", premanifest. Även om det är okänt om biomarkörerna kommer att visa någon prediktiv validitet eller samtidig validitet för hela den premanifesta HD-gruppen, kommer data omedelbart att vara användbara för att ta fram en beviströskel för när i den premanifesta HD-prodromen, biomarkören kommer att kunna detekteras och spåras över tid. Beviströskeln är omedelbart användbar för utformningen av sjukdomsmodifierande försök i HD, särskilt när det överordnade målet är att förhindra diagnos eller manifestation.
• c) Biologisk kriteriumrelaterad validitet för biomarkörer kommer att undersökas i HD-grupper för association med (a) mikrogliala biomarkörer; (b) inflammatoriska biomarkörer; (c) biomarkörer för neuronal död; och (d) mHTT HD-specifikt protein. Utredarna antar att mHTT kommer att visa upptäckt vid den tidigaste punkten i prodromen, följt av mikrogliamarkörer, sedan inflammatoriska markörer och slutligen neurondödsmarkörer vid diagnostiserad HD.