Se préparer à la prévention de la maladie de Huntington (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Il s'agit d'une enquête prospective qui vise à relever les principaux défis de la conception d'essais cliniques pour prévenir l'apparition de la maladie de Huntington (MH). Le projet fournira les données psychométriques nécessaires pour les évaluations des résultats cliniques (COA) et les biomarqueurs (BM) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) afin de répondre aux questions d'importance centrale pour le succès de cette mesure pour les essais cliniques prémanifestes telles que : (1) Comment fiable la mesure est chez la même personne lorsqu'elle est répétée dans le temps ; (2) la fiabilité de la mesure chez la même personne lorsqu'elle est analysée par deux laboratoires/sites différents ; (3) dans quelle mesure la mesure reflète les symptômes de la maladie ; (4) dans quelle mesure la mesure prédit les résultats significatifs de la maladie ; (5) dans quelle mesure la mesure suit la progression ou la gravité de la maladie ; et (6) combien de sujets de recherche sont nécessaires pour tester qu'une intervention retarde/ralentit l'apparition de la MH ? Les réponses à ces questions positionneront mieux le domaine pour tester plus efficacement de nouvelles interventions visant à prévenir la MH telles que les thérapies géniques et les nouveaux médicaments.

Des données neurocognitives, motrices et comportementales, des échantillons de sang, de LCR et génétiques, ainsi que des mesures IRM seront collectées auprès de 258 participants au départ. Sur les 258 participants : 52 seront à faible risque de diagnostic moteur, 102 à haut risque de diagnostic moteur, 52 avec un diagnostic de MH (stades I ou II) et 52 témoins sains. Les données neurocognitives et comportementales, les échantillons de sang et de LCR et l'IRM seront répétés 2 ans (18-24 mois) après la visite de référence. Des évaluations à distance des mesures des résultats cliniques (données neurocognitives, motrices et comportementales) seront menées 1 an (9 à 12 mois) après la ligne de base pour déterminer la faisabilité de l'évaluation à domicile de la MH pour la recherche.

Objectifs et méthodes d'étude spécifiques

Objectif 1 : Évaluer les évaluations des résultats cliniques (COA) actuellement utilisées dans la MH prémanifeste. Conformément à la FDA, tous les types de certificats d'authenticité (a) déclarés par le clinicien ; (b) Signalé par un observateur ; (c) Rapporté par le patient ; et (d) les résultats basés sur la performance seront évalués selon le cas pour chaque domaine phénotypique (moteur, cognitif, psychiatrique/comportemental, activité fonctionnelle, qualité de vie). Les résultats spécifiques de cet objectif suivront ceux recommandés par la FDA, notamment :

• a) Évaluation transversale (critique pour la sélection de l'échantillon) des instruments COA actuellement utilisés selon les critères recommandés suivants : mode d'administration ; format et critères de notation ; validité du contenu; fiabilité de la cohérence interne ; fiabilité test-retest ; effets de sol et de plafond ; la validité de construction; validité convergente ; et la force de chaque COA exprimée en termes de tailles d'effet.
• b) Évaluation longitudinale (critique pour la sélection et la réactivité des critères d'évaluation) de chaque COA pour détecter les changements à l'aide de tailles d'effet dans le continuum de la maladie prémanifeste et précoce de la MH avec documentation de la ou des définitions du répondeur de la validité de construction.
• c) Identification et documentation du contexte d'utilisation (COU) et du concept d'intérêt (COI) pour les essais cliniques en HD prémanifeste afin de positionner les COA disponibles dans un modèle conceptuel préliminaire.

Objectif 2 : Évaluer les propriétés psychométriques de divers biomarqueurs obtenus à partir du liquide céphalo-rachidien lorsqu'ils sont comparés entre les groupes (HD prémanifeste, HD, NC) et au fil du temps (baseline et 2 ans). Les résultats spécifiques de cet objectif comprendront :

• a) Le mHTT du LCR collecté au départ et 2 ans dans 100 MH prémanifestes, 25 MH diagnostiqués et 25 contrôles sains (HC) sera analysé (en aveugle au statut génétique) par deux laboratoires indépendants. La sécurité, la faisabilité, la rentabilité et la fiabilité inter-sites seront obtenues.
• b) La validité de la huntingtine mutante dans le LCR (mHTT) sera examinée dans les groupes HD pour l'association avec la sévérité et le déclin phénotypiques transversaux et longitudinaux (a) en utilisant des mesures de la triade primaire de manifestation clinique et de progression (moteur, cognitif, psychiatrique/comportemental). ); (b) des mesures de résultats cliniques significatives telles que le diagnostic chez les sujets prémanifestes et les résultats rapportés par les patients, la capacité fonctionnelle et l'incapacité chez tous les patients MH ; et (c) les mesures disponibles de la charge de morbidité calculées comme le produit de la durée de répétition de la cytosine-adénine-guanine (CAG) et de l'âge actuel (considéré comme un reflet de la toxicité génétique par le temps de survie ; charge de morbidité AKA). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les biomarqueurs candidats montreront une association appropriée reflétant la validité concurrente et prédictive (types de validité liée aux critères) avec les « repères » les plus répandus du phénotype MH, l'échelle d'évaluation MH unifiée dans la MH prodromique diagnostiquée et avancée. Les données de cet objectif éclaireront immédiatement l'interprétation des essais cliniques en cours qui montrent des niveaux de biomarqueurs dans "certains", mais pas "tous", prémanifestés. Bien que l'on ne sache pas si les biomarqueurs démontreront une validité prédictive ou une validité concurrente pour l'ensemble du groupe MH prémanifeste, les données seront immédiatement utiles pour développer un seuil de preuve pour le moment où, dans le prodrome MH prémanifeste, le biomarqueur sera détectable et suivi dans le temps. Le seuil de preuve est immédiatement utile pour la conception d'essais modificateurs de la maladie dans la MH, en particulier lorsque l'objectif primordial est de prévenir le diagnostic ou la manifestation.
• c) La validité liée aux critères biologiques pour les biomarqueurs sera examinée dans les groupes HD pour l'association avec (a) les biomarqueurs microgliaux ; (b) des biomarqueurs inflammatoires ; (c) biomarqueurs de mort neuronale ; et (d) protéine mHTT HD spécifique. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que mHTT montrera une détection au point le plus précoce du prodrome, suivi par des marqueurs microgliaux, puis des marqueurs inflammatoires et, enfin, des marqueurs de mort neuronale dans la MH diagnostiquée.