Voorbereiding op preventie van de ziekte van Huntington (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Dit is een prospectief onderzoek dat tot doel heeft de belangrijkste uitdagingen aan te pakken bij het opzetten van klinische onderzoeken om het ontstaan ​​van de ziekte van Huntington (HD) te voorkomen. Het project zal de nodige psychometrische gegevens opleveren voor klinische uitkomstbeoordelingen (COA's) en biomarkers (BM's) in de cerebrospinale vloeistof (CSF) om vragen te beantwoorden die van centraal belang zijn voor het succes van deze maatregel voor premanifest klinische onderzoeken, zoals: (1) Hoe betrouwbaar de maatregel is bij dezelfde persoon wanneer deze in de loop van de tijd wordt herhaald; (2) hoe betrouwbaar de meting is bij dezelfde persoon wanneer deze wordt geanalyseerd door twee verschillende laboratoria/locaties; (3) hoe goed de maatregel ziektesymptomen weergeeft; (4) hoe goed de maatregel zinvolle ziekte-uitkomsten voorspelt; (5) hoe goed de meting de voortgang of ernst van de ziekte volgt; en (6) hoeveel proefpersonen zijn er nodig om te testen of een interventie het begin van de ZvH vertraagt/vertraagt? Antwoorden op deze vragen zullen het veld beter positioneren om nieuwe interventies om de ZvH te voorkomen, zoals gentherapieën en nieuwe medicijnen, effectiever te testen.

Neurocognitieve, motorische en gedragsgegevens, bloed-, CSF- en genetische monsters en MRI-metingen zullen worden verzameld van 258 deelnemers bij baseline. Van de 258 deelnemers: 52 hebben een laag risico op motorische diagnose, 102 een hoog risico op motorische diagnose, 52 met de diagnose HD (stadium I of II) en 52 gezonde controles. Neurocognitieve en gedragsgegevens, bloed- en CSF-monsters en MRI worden 2 jaar (18-24 maanden) na het basisbezoek herhaald. Evaluaties op afstand van klinische uitkomstmaten (neurocognitieve, motorische en gedragsgegevens) zullen 1 jaar (9-12 maanden) na baseline worden uitgevoerd om de haalbaarheid van ZvH-beoordeling thuis voor onderzoek te bepalen.

Specifieke studiedoelen en -methoden

Doel 1: Het evalueren van Clinical Outcome Assessments (COA's) die momenteel worden gebruikt bij premanifeste ZvH. In overeenstemming met de FDA, alle soorten COA's (a) door de arts gerapporteerd; (b) door een waarnemer gemeld; (c) Door de patiënt gerapporteerd; en (d) Op prestaties gebaseerde uitkomsten zullen worden geëvalueerd voor elk fenotypisch domein (motorisch, cognitief, psychiatrisch/gedragsmatig, functionele activiteit, kwaliteit van leven). Specifieke resultaten van dit doel volgen de aanbevelingen van de FDA, waaronder:

• a) Cross-sectionele evaluatie (cruciaal voor steekproefselectie) van momenteel gebruikte COA-instrumenten volgens de volgende aanbevolen criteria: wijze van toediening; indeling en scorecriteria; inhoudsvaliditeit; interne consistentie betrouwbaarheid; test-hertest betrouwbaarheid; vloer- en plafondeffecten; validiteit construeren; convergente validiteit; en sterkte van elk COA uitgedrukt in termen van effectgroottes.
• b) Longitudinale evaluatie (cruciaal voor eindpuntselectie en responsiviteit) van elk COA om verandering te detecteren met behulp van effectgroottes over het premanifeste en vroege ZvH-ziektecontinuüm met documentatie van de responderdefinitie(s) van constructvaliditeit.
• c) Identificatie en documentatie van de gebruikscontext (COU) en het concept of interest (COI) voor klinische proeven in premanifeste ZvH om beschikbare COA's te positioneren binnen een voorlopig conceptueel model.

Doel 2: Het beoordelen van de psychometrische eigenschappen van verschillende biomarkers verkregen uit cerebrospinale vloeistof in vergelijking tussen groepen (premanifeste HD, HD, NC) en in de tijd (baseline en 2 jaar). Specifieke resultaten van dit doel zijn onder meer:

• a) CSF mHTT verzameld bij baseline en 2 jaar in 100 premanifest HD, 25 gediagnosticeerde HD en 25 gezonde controles (HC) zal worden geanalyseerd (blind voor genstatus) door twee onafhankelijke laboratoria. Er zal worden gezorgd voor veiligheid, haalbaarheid, kostenefficiëntie en betrouwbaarheid tussen locaties.
• b) Validiteit van CSF-mutant huntingtine (mHTT) zal worden onderzocht in ZvH-groepen op associatie met dwarsdoorsnede en longitudinaal (a) fenotypische ernst en achteruitgang met behulp van metingen van de primaire triade van klinische manifestatie en progressie (motorisch, cognitief, psychiatrisch/gedragsmatig ); (b) zinvolle klinische uitkomstmaten zoals diagnose bij premanifestatie-patiënten en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, functionele capaciteit en invaliditeit bij alle ZvH-patiënten; en (c) beschikbare ziektelastmetingen berekend als het product van Cytosine-Adenine-Guanine (CAG) herhalingslengte en huidige leeftijd (beschouwd als een weerspiegeling van genetische toxiciteit in de tijd dat het overleefd is; AKA ziektelast). De onderzoekers veronderstellen dat de kandidaat-biomarkers een geschikte associatie zullen vertonen die de gelijktijdige en voorspellende validiteit (soorten criteriumgerelateerde validiteit) weerspiegelt met de meest wijdverbreide "benchmarks" van het ZvH-fenotype, de Unified HD Rating Scale bij gediagnosticeerde en geavanceerde prodromale ZvH. Gegevens van dit doel zullen onmiddellijk de interpretatie bepalen van lopende klinische onderzoeken die biomarkerniveaus laten zien in "sommige", maar niet "alle", premanifest. Hoewel het onbekend is of de biomarkers enige voorspellende validiteit of gelijktijdige validiteit zullen aantonen voor de gehele premanifeste ZvH-groep, zullen de gegevens onmiddellijk nuttig zijn om een ​​bewijsdrempel te ontwikkelen voor wanneer in het premanifeste ZvH-prodroom de biomarker detecteerbaar zal zijn en in de loop van de tijd zal worden gevolgd. De bewijsdrempel is onmiddellijk nuttig voor het ontwerp van ziektemodificerende onderzoeken bij de ZvH, vooral wanneer het belangrijkste doel is om diagnose of manifestatie te voorkomen.
• c) Biologische criterium-gerelateerde validiteit voor biomarkers zal in ZvH-groepen worden onderzocht op associatie met (a) microgliale biomarkers; (b) inflammatoire biomarkers; (c) biomarkers voor neuronale dood; en (d) mHTT HD-specifiek eiwit. De onderzoekers veronderstellen dat mHTT detectie zal laten zien op het vroegste punt in het prodroom, gevolgd door microgliale markers, dan inflammatoire markers en, ten slotte, neurondood markers bij de gediagnosticeerde ZvH.