Valmistautuminen Huntingtonin taudin ehkäisyyn (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Tämä on tulevaisuudentutkimus, jonka tavoitteena on vastata keskeisiin haasteisiin kliinisten tutkimusten suunnittelussa Huntingtonin taudin (HD) puhkeamisen estämiseksi. Projekti tarjoaa tarvittavat psykometriset tiedot kliinisten tulosten arviointeja (COA) ja biomarkkereita (BM) varten aivo-selkäydinnesteessä (CSF), jotta voidaan käsitellä tämän toimenpiteen onnistumisen kannalta keskeisiä kysymyksiä preilmiville kliinisissä tutkimuksissa, kuten: (1) Miten luotettava mitta on samassa henkilössä, kun sitä toistetaan ajan mittaan; (2) kuinka luotettava mitta on samassa henkilössä, kun se analysoidaan kahdessa eri laboratoriossa/laitoksessa; (3) kuinka hyvin mitta heijastaa sairauden oireita; (4) kuinka hyvin mittaus ennustaa merkittäviä tautituloksia; (5) kuinka hyvin mittaus seuraa taudin etenemistä tai vaikeusastetta; ja (6) kuinka monta tutkimushenkilöä vaaditaan testaamaan, että interventio viivästyttää/hidastaa HD:n puhkeamista? Vastaukset näihin kysymyksiin auttavat kenttää testaamaan tehokkaammin uusia HD:n ehkäisymenetelmiä, kuten geeniterapioita ja uusia lääkkeitä.

Neurokognitiiviset, motoriset ja käyttäytymistiedot, veri-, CSF- ja geneettiset näytteet sekä MRI-mittaukset kerätään 258 osallistujalta lähtötilanteessa. 258 osallistujasta: 52:lla on pieni motorisen diagnoosin riski, 102:lla suuri motorisen diagnoosin riski, 52:lla diagnosoitu HD (vaihe I tai II) ja 52 tervettä kontrollia. Neurokognitiiviset ja käyttäytymistiedot, veri- ja aivo-selkäydinnestenäytteet sekä magneettikuvaus toistetaan 2 vuotta (18-24 kuukautta) lähtötilanteen käynnin jälkeen. Kliinisten tulosmittausten (neurokognitiiviset, motoriset ja käyttäytymistiedot) etäarvioinnit suoritetaan 1 vuoden (9–12 kuukauden) kuluttua lähtötilanteesta, jotta voidaan määrittää kotona suoritettavan HD-arvioinnin toteutettavuus tutkimuksessa.

Erityiset tutkimuksen tavoitteet ja menetelmät

Tavoite 1: Arvioida kliinisiä tulosarvioita (COA), joita tällä hetkellä käytetään premanifest-HD:ssä. FDA:n mukaisesti kaiken tyyppiset aitoustodistukset (a) Kliinikon raportoimat; b) tarkkailijan raportoima; (c) potilaan ilmoittama; ja (d) Suorituskykyyn perustuvia tuloksia arvioidaan kunkin fenotyyppisen alueen (motorinen, kognitiivinen, psykiatrinen/käyttäytymisen, toiminnallinen toiminta, elämänlaatu) soveltuvin osin. Tämän tavoitteen erityiset tulokset noudattavat FDA:n suosittelemia tuloksia, mukaan lukien:

• a) Poikkileikkausarviointi (kriittinen näytteen valinnassa) tällä hetkellä käytettävistä COA-instrumenteista seuraavien suositeltujen kriteerien mukaisesti: antotapa; muoto ja pisteytyskriteerit; sisällön validiteetti; sisäisen johdonmukaisuuden luotettavuus; testi-uudelleentestauksen luotettavuus; lattia- ja kattoefektit; rakentaa validiteetti; konvergentti validiteetti; ja kunkin COA:n vahvuus ilmaistuna vaikutuskokoina.
• b) Jokaisen COA:n pitkittäinen arviointi (kriittinen päätepisteiden valinnan ja vasteen kannalta) muutosten havaitsemiseksi käyttämällä vaikutuskokoja ennalta ilmenevässä ja varhaisessa HD-sairauden jatkumossa ja dokumentoimalla konstruktin validiteetin vastaajan määritelmä(t).
• c) Käyttökontekstin (COU) ja kiinnostavan käsitteen (COI) tunnistaminen ja dokumentointi kliinisissä tutkimuksissa premanifestissa HD:ssä käytettävissä olevien aitoustodistusten sijoittamiseksi alustavaan käsitteelliseen malliin.

Tavoite 2: Arvioida erilaisten aivo-selkäydinnesteestä saatujen biomarkkerien psykometrisiä ominaisuuksia verrattuna ryhmien välillä (premanifest HD, HD, NC) ja ajan mittaan (perustila ja 2 vuotta). Tämän tavoitteen erityiset tulokset sisältävät:

• a) CSF mHTT, joka on kerätty lähtötilanteessa ja 2 vuoden kuluttua 100 premanifestisesta HD:stä, 25 diagnosoidusta HD:stä ja 25 terveestä kontrollista (HC), analysoi (sokea geenin tilalle) kahdessa riippumattomassa laboratoriossa. Turvallisuus, toteutettavuus, kustannustehokkuus ja toimipaikkojen välinen luotettavuus saavutetaan.
• b) CSF-mutantti huntingtiinin (mHTT) validiteetti tutkitaan HD-ryhmissä poikkileikkauksen ja pitkittäissuuntaisen (a) fenotyyppisen vaikeusasteen ja heikkenemisen varalta käyttämällä kliinisen ilmenemisen ja etenemisen (motorinen, kognitiivinen, psykiatrinen/käyttäytymis-) triadin mittareita. ); (b) mielekkäät kliiniset tulosmittaukset, kuten diagnoosi ennalta ilmeneillä koehenkilöillä ja potilaiden raportoimat tulokset, toimintakyky ja vammaisuus kaikilla HD-potilailla; ja (c) saatavilla olevat tautitaakkamitat laskettuna sytosiini-adeniini-guaniini (CAG) -toiston pituuden ja nykyisen iän tulona (jota pidetään geneettisen toksisuuden heijastuksena eloonjäämisajan mukaan; AKA-tautitaakka). Tutkijat olettavat, että ehdokasbiomarkkerit osoittavat asianmukaista assosiaatiota, joka heijastaa samanaikaista ja ennustavaa validiteettia (kriteeriin liittyvän validiteetin tyyppejä) HD-fenotyypin yleisimpien "benchmarkien" kanssa, Unified HD Rating Scale -luokitusasteikko diagnosoidussa ja edistyneessä prodromaalisessa HD:ssä. Tämän tavoitteen tiedot auttavat välittömästi tulkitsemaan meneillään olevia kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat biomarkkeritasoja "joissakin", mutta eivät "kaikissa", esimerkkejä. Vaikka ei ole tiedossa, osoittavatko biomarkkerit ennustavaa validiteettia tai samanaikaista validiteettia koko premanifestin HD-ryhmälle, tiedot ovat välittömästi hyödyllisiä todistuskynnyksen kehittämiseksi sille, milloin premanifestin HD-prodromissa biomarkkeri on havaittavissa ja sitä seurataan ajan myötä. Todistuskynnys on välittömästi hyödyllinen HD:n sairautta muokkaavien kokeiden suunnittelussa, varsinkin kun ensisijaisena tavoitteena on estää diagnoosi tai ilmeneminen.
• c) Biomarkkerien biologiseen kriteeriin liittyvä validiteetti tutkitaan HD-ryhmissä (a) mikrogliaalisten biomarkkerien kanssa; (b) tulehdukselliset biomarkkerit; (c) hermosolujen kuoleman biomarkkerit; ja (d) mHTT HD-spesifinen proteiini. Tutkijat olettavat, että mHTT osoittaa havaitsemisen varhaisimmassa vaiheessa prodromissa, jota seuraavat mikrogliamerkit, sitten tulehdusmerkit ja lopuksi neuronien kuolemanmerkit diagnosoidussa HD:ssä.