Preparazione per la prevenzione della malattia di Huntington (PREVENT-HD) (PREVENT-HD)

Questa è un'indagine prospettica che mira ad affrontare le sfide chiave per la progettazione di studi clinici per prevenire l'insorgenza della malattia di Huntington (HD). Il progetto fornirà i dati psicometrici necessari per le valutazioni dei risultati clinici (COA) e i biomarcatori (BM) nel liquido spinale cerebrale (CSF) per affrontare questioni di importanza centrale per il successo di questa misura per studi clinici premanifesti come: (1) Come attendibile la misura è nella stessa persona se ripetuta nel tempo; (2) quanto è affidabile la misura nella stessa persona quando analizzata da due diversi laboratori/siti; (3) quanto bene la misura riflette i sintomi della malattia; (4) quanto bene la misura predice esiti significativi della malattia; (5) quanto bene la misura tiene traccia della progressione o della gravità della malattia; e (6) quanti soggetti di ricerca sono necessari per verificare che un intervento stia ritardando/rallentando l'insorgenza della MH? Le risposte a queste domande posizioneranno meglio il campo per testare in modo più efficace nuovi interventi per prevenire la MH come terapie geniche e nuovi farmaci.

Saranno raccolti dati neurocognitivi, motori e comportamentali, sangue, CSF e campioni genetici e misure MRI da 258 partecipanti al basale. Dei 258 partecipanti: 52 saranno a basso rischio di diagnosi motoria, 102 ad alto rischio di diagnosi motoria, 52 con diagnosi di MH (stadio I o II) e 52 controlli sani. I dati neurocognitivi e comportamentali, i campioni di sangue e CSF e la risonanza magnetica saranno ripetuti 2 anni (18-24 mesi) dopo la visita di riferimento. Le valutazioni a distanza delle misure di esito clinico (dati neurocognitivi, motori e comportamentali) saranno condotte 1 anno (9-12 mesi) dopo il basale per determinare la fattibilità della valutazione della MH a casa per la ricerca.

Obiettivi e metodi specifici dello studio

Obiettivo 1: valutare le valutazioni dei risultati clinici (COA) attualmente utilizzate nella MH premanifest. In conformità con la FDA, tutti i tipi di certificati di autenticità (a) riferiti dal medico; (b) riferito dall'osservatore; (c) Segnalato dal paziente; e (d) i risultati basati sulle prestazioni saranno valutati in modo appropriato per ciascun dominio fenotipico (attività motoria, cognitiva, psichiatrica/comportamentale, funzionale, qualità della vita). I risultati specifici di questo obiettivo seguiranno quelli raccomandati dalla FDA, tra cui:

• a) Valutazione trasversale (critica per la selezione del campione) degli strumenti COA attualmente utilizzati secondo i seguenti criteri raccomandati: modalità di somministrazione; formato e criteri di punteggio; la validità dei contenuti; affidabilità della coerenza interna; affidabilità test-retest; effetti pavimento e soffitto; validità di costrutto; validità convergente; e la forza di ciascun COA espressa in termini di dimensioni dell'effetto.
• b) Valutazione longitudinale (critica per la selezione e la reattività dell'endpoint) di ciascun COA per rilevare il cambiamento utilizzando le dimensioni dell'effetto attraverso il continuum della malattia pre-manifesto e precoce della MH con la documentazione della/e definizione/i di validità del costrutto del responder.
• c) Identificazione e documentazione del contesto d'uso (COU) e del concetto di interesse (COI) per gli studi clinici nell'HD premanifesto per posizionare i COA disponibili all'interno di un modello concettuale preliminare.

Obiettivo 2: Valutare le proprietà psicometriche di vari biomarcatori ottenuti dal liquido cerebrospinale rispetto ai gruppi (premanifest HD, HD, NC) e nel tempo (basale e 2 anni). I risultati specifici di questo obiettivo includeranno:

• a) L'mHTT del CSF raccolto al basale e 2 anni in 100 HD premanifest, 25 HD diagnosticati e 25 controlli sani (HC) saranno analizzati (ciechi rispetto allo stato genetico) da due laboratori indipendenti. Si otterranno sicurezza, fattibilità, efficienza dei costi e affidabilità tra i siti.
• b) La validità dell'huntingtina mutante del CSF (mHTT) sarà esaminata nei gruppi HD per l'associazione con la gravità e il declino fenotipico trasversale e longitudinale (a) utilizzando le misure della triade primaria di manifestazione clinica e progressione (motoria, cognitiva, psichiatrica/comportamentale ); (b) misure significative degli esiti clinici come la diagnosi nei soggetti premanifesti e gli esiti riferiti dai pazienti, la capacità funzionale e la disabilità in tutti i pazienti con MH; e (c) misure disponibili del carico di malattia calcolate come il prodotto della lunghezza di ripetizione della citosina-adenina-guanina (CAG) e dell'età attuale (considerato un riflesso della tossicità genetica in base al tempo sopravvissuto; carico di malattia AKA). I ricercatori ipotizzano che i biomarcatori candidati mostreranno un'associazione appropriata che rifletta la validità concorrente e predittiva (tipi di validità correlata al criterio) con i più diffusi "benchmark" del fenotipo HD, la Unified HD Rating Scale nella MH prodromica diagnosticata e avanzata. I dati di questo obiettivo informeranno immediatamente l'interpretazione degli studi clinici in corso che mostrano livelli di biomarcatori in "alcuni", ma non "tutti", premanifest. Sebbene non sia noto se i biomarcatori dimostreranno una validità predittiva o una validità concorrente per l'intero gruppo MH premanifesto, i dati saranno immediatamente utili per sviluppare una soglia di evidenza per quando nel prodromo MH premanifesto, il biomarcatore sarà rilevabile e monitorato nel tempo. La soglia di evidenza è immediatamente utile per la progettazione di studi che modificano la malattia nella MH, in particolare quando l'obiettivo fondamentale è prevenire la diagnosi o la manifestazione.
• c) La validità correlata ai criteri biologici per i biomarcatori sarà esaminata nei gruppi HD per l'associazione con (a) biomarcatori microgliali; (b) biomarcatori infiammatori; (c) biomarcatori di morte neuronale; e (d) proteina specifica per mHTT HD. I ricercatori ipotizzano che mHTT mostrerà il rilevamento nel primo punto del prodromo, seguito da marcatori microgliali, quindi marcatori infiammatori e, infine, marcatori di morte neuronale nella MH diagnosticata.